Subsidieronde 2024

Faculteit Medische Wetenschappen

Paola Mian, PhD

Pharmacokinetics/-dynamics of trastuzumab throughout pregnancy: time to move to individualised dosing regimens €25.000

Achtergrond: Bij zwangere vrouwen met kanker wordt zoveel mogelijk de standaardbehandeling gegeven om de overlevingskans te vergroten. Van veel soorten chemotherapie is aangetoond dat ze veilig gegeven kunnen worden in de zwangerschap. Van de moderne doelgerichte therapieën zoals de monoclonale antilichamen is bekend dat ze meestal effectiever zijn dan chemotherapie. Een van de monoklonale antilichamen, die veel gebruikt wordt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, bij de behandeling van borstkanker, is trastuzumab. Het is echter nog onduidelijk of en hoe trastuzumab veilig gegeven kunnen worden tijdens de zwangerschap. Tijdens de zwangerschap treden verschillende

veranderingen op in het lichaam (toename in lichaamsvet, toename in werking van de nieren, ontwikkeling van afbraakmechanismen die geneesmiddelen kunnen afbreken in de placenta). Deze veranderingen hebben invloed op wat het lichaam doet met een geneesmiddel (farmacokinetiek), en ook wat het geneesmiddel doet met het lichaam (farmacodynamiek). Dit laatste wordt uitgedrukt als veiligheid en effectiviteit. Deze veranderde farmacokinetiekZ-dynamiek kan leiden tot te lage of te hoge blootstelling van geneesmiddelen in zwangere vrouwen. Aangezien de moeder onlosmakelijk verbonden is met haar ongeboren kind, is het noodzakelijk om niet alleen inzicht te krijgen in de invloed van de zwangerschap op de farmacokinetiekZ-dynamiek bij de zwangere vrouw, maar ook op het kwetsbare ongeboren kind. Het blijft een uitdaging om matemale en foetale

geneesmiddelblootstelling aan trastuzumab te bepalen, aangezien er niet veel zwangere vrouwen zijn die trastuzumab gebruiken en ook omdat zowel de placenta als de foetus niet (makkelijk) toegankelijk zijn voor bloedafname tijdens de zwangerschap. Een mogelijk oplossing om dit probleem aan te pakken is fysiologisch-gebaseerde farmacokinetiek (PBPK) modelleren. Dit levert wiskundige modellen op die op basis van geneesmiddelconcentraties en fysiologie van zwangere vrouwen en foetus geneesmiddelblootstellingZfarmacokinetiek kunnen voorspellen. Inzicht in de farmacokinetiek is nodig alvorens geïndividualiseerde geneesmiddeldoseringen ontwikkeld kunnen worden. Binnen dit onderzoek wordt het PBPK modelleren samen met state-of-the art ex vivo technieken {ex vivo placenta perfusie model en precision-cut placenta slicing) gecombineerd.

Doel: Het ontwikkelen van geïndividualiseerde trastuzumab doseringen voor de zwangere vrouw op basis van een beschrijving van de matemale en foetale farmacokinetiekZ-dynamiek van trastuzumab, gedurende de zwangerschap.

Methode: De stappen I, II, III en IV samen zullen resulteren in het ontwikkelen van geïndividualiseerde trastuzumab doseringen voor de zwangere vrouw door het kwantificeren van matemale farmacokinetiek, placenta transfer en foetale geneesmiddelblootstelling na matemale trastuzumab toediening.
Stap I: Placenta transfer van trastuzumab in een ex vivo placenta perfusie model
Stap II: Placenta transfer van trastuzumab in precision-cut-placenta-slicing
Stap III: Voorspelling van foetale blootstelling aan trastuzumab door integratie van placenta transfer en PBPK modelleren
Stap IV: Prospectief farmacokinetiekZ-dynamiek onderzoek naar trastuzumab bij zwangere vrouwen

Verwachte resultaten: Geïndividualiseerde doseringen van trastuzumab voor zwangere vrouwen door inzicht te krijgen in de farmacokinetiekZ-dynamiek van trastuzumab.

Faculty of Science and Engineering

Dr. Kristina Haslinger, Assistant Professor

HIC-MED: Harnessing interspecies competition in microbial endophytic €25.000

Antimicrobiële resistentie is een mondiale bedreiging voor de menselijke gezondheid en welvaart. Het rapport uit 2022 van het Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) stelt dat de resistentiepercentages onder veel voorkomende bacteriële pathogenen enorm stijgen. Daarom roepen de Wereldgezondheidsorganisatie en andere mondiale spelers de onderzoeksgemeenschap op om hun inspanningen om nieuwe leidende verbindingen te identificeren te intensiveren. Toch is de onderzoeksfinanciering voor dergelijke activiteiten in Nederland vrij beperkt gebleven.

De afgelopen zestig jaar zijn chemicaliën die in de natuur voorkomen, de zogenaamde natuurstoffen, een rijke bron voor medicijnen geweest. Deze natuurstoffen worden voornamelijk geproduceerd door micro-organismen, schimmels en planten om concurrenten af te weren, zichzelf te verdedigen tegen aanvallen van ziekteverwekkers of andere ecologische voordelen te behalen. Met name draadschimmels zijn productieve producenten van bioactieve natuurstoffen die toegepast worden bij het conserveren van voedsel en in de gezondheidszorg. De meeste schimmels die tot nu toe zijn onderzocht vanwege hun natuurstoffen worden geïsoleerd uit de bodem, terwijl andere habitats onderbelicht zijn gebleven. Eén zo'n habitat is het binnenste microbioom van groene plantendelen, het zogenaamde endofytische microbioom. Omdat er binnen de endofytische habitat sterke concurrentie tussen verschillende bacterie- en schimmelsoorten bestaat, veronderstellen we dat we

De onderzoeksgroepen van dr. K. Haslinger en prof. J.M. van Dijl hebben de afgelopen drie jaar een stamcollectie samengesteld van ruim 300 endofytische schimmels geïsoleerd uit geneeskrachtige planten in Nederland. Voorlopige karakterisering van enkele van deze geïsoleerde schimmels laat zien dat sommige een sterke antibacteriële activiteit vertonen. Het doel van dit project is om de volledige stamcollectie te screenen op antibacteriële activiteit tegen multiresistente bacteriële pathogenen. De meest veelbelovende verbindingen zullen vervolgens worden geïsoleerd en gekarakteriseerd op basis van hun chemische structuur en werkingsmechanisme. Deze grootschalige inspanning zal nieuwe inzichten opleveren voor de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële middelen en zo bijdragen aan het oplossen van de antibioticacrisis.

Faculty of Science and Engineering

Dr. Elisabeth Wilhelm, Assistant Professor

CybaNorth-gebruikersgerichte ontwikkeling van een intelligente prothese €24.999

Ongeveer 700 mensen in Nederland zijn afhankelijk van prothetische handen of armen. Hoewel prothetische ledematen met beweegbare delen al sinds de middeleeuwen bekend zijn, missen gebruikers van prothetische handen nog steeds veel kenmerken. Doorgaans kan een prothese slechts één of twee grijpbewegingen uitvoeren, en om van greep te wisselen heeft u uw andere hand nodig. Omdat de meeste protheses geen voelbare feedback geven, moet u altijd letten op wat u met uw handen doet. Dit vergt veel concentratie en resulteert in langzamere bewegingen. Om een prothese te kunnen gebruiken, moeten patiënten veel tijd besteden aan oefenen, maar soms kunnen ze niet eens alle functies gebruiken die zijn ontworpen door de fabrikant van de prothese.

Het studententeam CybaNorth hoopt daar een einde aan te maken. Samen met een prothesearm gebruiker schreven ze zich in voor de Cybathlon Wedstrijd om te leren hoe ze zich konden verbeteren. In dit spel moeten tool gebruikers taken oplossen die ze in het dagelijks leven tegenkomen. Deze taken omvatten uitdagingen die gebruikers van hulpmiddelen moeilijk vinden, zoals het vinden van voorwerpen in een tas. Onze studenten hebben hiervoor een slimme oplossing bedacht. Ze gebruiken kunstmatige intelligentie en sensoren om te bepalen wat de prothese vastpakt en geven de informatie met behulp van trilmotoren door aan de gebruiker. Om de taken van de wedstrijdleiding op te lossen, werken studenten van de Rijksuniversiteit Groningen samen met studenten van het Universitair Medisch Centrum Groningen en de Hanzehogeschool. Net als in een bedrijf brengen ze expertise uit verschillende opleidingen samen. Hiermee doen studenten niet alleen ervaring op en vergroten ze hun kansen op de arbeidsmarkt. Omdat ze zonder grenzen tussen disciplines of afdelingen werken en altijd in contact staan met hun gebruikers, zien ze beperkingen en mogelijkheden die onderzoek experts soms niet zien. Deze koppelen zij vervolgens terug aan experts van relevante universiteiten en inspireren zelfs nieuwe onderzoeksprojecten.

Tot nu toe waren studenten afhankelijk van universitaire laboratoria om gereedschap te lenen en materialen te doneren. Met financiering van de Gratama Foundation hopen we de basis te leggen voor een eigen klein laboratorium, waarmee ze onderzoek en onderwijs aan de universiteit kunnen verrijken met verfrissende ideeën, en vooral het leven van prothese patiënten kunnen verrijken.

Door het GUF gefinancieerd:

Faculty of Science and Engineering

Dr Anika Nagelkerke

Het verrijken van extracorporale membraanoxygenatie ter bevordering van longweefselherstel €25.000

Patiënten op de intensive care met hart- of longfalen zijn vaak ernstig ziek. In kritieke toestand, waarbij de overleving in het geding is, kan extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) gebruikt worden als levensreddende tijdelijke orgaanondersteuning, in afwachting van orgaanherstel. ECMO zorgt voor oxygenatie van het bloed buiten het lichaam, waarbij een externe pomp de functie van het hart overneemt. Het beoogde orgaanherstel vindt bij een grote subgroep van patiënten echter niet plaats. De patiëntoverleving bij ECMO blijft steken op ~50%.

Als zodanig bestaat er een vurige klinische behoefte om het orgaanherstel in de patiënt te versnellen en verbeteren. Wij willen een innovatieve aanpak voorstellen om deze uitdaging aan te gaan. We willen hiervoor het ECMO-apparaat zelf gebruiken en deze transformeren naar een levende bioreactor die weefselherstel in de patiënt aanjaagt. Hierbij willen we het ECMO-apparaat selectief een speciaal type cellen uit het bloed van de patiënt laten opvangen. We willen deze cellen herprogrammeren zodat deze pro-herstelfactoren uitscheiden om orgaanherstel te bevorderen.

Om dit onderzoek uit te kunnen voeren, zullen we een mini-versie van een levensecht ECMOapparaat ontwikkelen, zodat we efficiënt gebruik kunnen maken van de schaarse bloedmonsters van ernstig zieke patiënten als ook beperkte financiële middelen. Het ECMO-apparaat zal volledig worden geoptimaliseerd om succesvolle kweek van in het bloed aanwezige reparatiecellen mogelijk te maken. De uitscheiding van pro-reparatiefactoren door de cellen in de mini-ECMO zal worden geëvalueerd in laboratoriummodellen voor longschade. Het innovatieve werk dat in dit multidisciplinaire project wordt voorgesteld, zal dienen als springplank voor de toepassing van een levende bioreactorbenadering in echte ECMO-apparaten.