Nieuw project voor de ontwikkeling van alternatieven voor dierproeven door integratie van klinische en toxicologische data

Op dit moment wordt de veiligheidsbeoordeling van medicijnen en chemische stoffen voornamelijk geborgd door dierproeven. Vanuit economisch, ethisch en wetenschappelijk oogpunt is dit onwenselijk en de ontwikkeling van betrouwbare alternatieven is noodzakelijk. TNO coördineert een nieuw project waarin door de integratie van data van humane ziektebeelden met data van celkweek methoden, een nieuwe dierproefvrije manier van veiligheidsbeoordeling beoogd wordt.

Om de ontwikkeling van alternatieven voor dierproeven te stimuleren heeft ZonMW besloten om de verdere ontwikkeling van de huidige ‘ASAT Knowledge Base’ te financieren. De Knowledge Base is gebaseerd op het 'Assuring Safety Without Animal Testing' (ASAT) principe, waarbij data van human ziektebeelden gecombineerd wordt met data verkregen uit celkweek van menselijke cellen. Doel van dit 1.6 M€ project is om een nieuwe manier van dierproefvrije voorspelling voor toxicologische risico’s te ontwikkelen. Hiertoe wordt door middel van data integratie bepaald of stoffen juist die biologische mechanismen in gekweekte cellen activeren, welke ook ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van ziektebeelden in patiënten. Daarnaast zal de Knowledge Base worden uitgebreid met nieuwe celkweek data en kinetische modellen, om te bepalen of effecten van stoffen waargenomen bij concentraties in cellen, relevant zijn in relatie tot externe blootstellingniveaus in de mens.

Toxicologische eindpunten

Cholestase (galstuwing, waaruit geelzucht kan ontstaan), contact dermatitis (ontwikkeling van allergische reacties op de huid) en lever kanker zijn effecten, die een probleem kunnen vormen tijdens de veiligheidsbeoordeling van chemische stoffen en medicijnen. Daarom zal de Knowledge Base hiervoor verder ontwikkeld worden. Daarnaast zullen de huidige data aangevuld en geanalyseerd worden in het licht van informatie over de blootstelling. Deze informatie wordt verkregen door kinetisch modeleren op basis van humane in vitro data. Hiermee kan bekeken worden of de gegevens verkregen over de mechanismen van de effecten, gemeten in celkweek bij een bepaalde blootstelling, vertaald kunnen worden naar effecten bij de te verwachten concentraties in bloed, als mensen worden blootgesteld. Deze nieuwe aanpak zal geëvalueerd worden in relatie tot bestaande methoden van risicobeoordeling, door het aangaan van interacties met internationale organisaties OECD, ECHA en ECVAM.

Interdisciplinaire aanpak

Het project vereist een interdisciplinaire aanpak, waarbij expertise in bioinformatica, IT, mechanistische toxicologie, in vitro toxicologie, kinetisch modeleren, genomics en systeem biologie gecombineerd wordt. Hiervoor is een sterk consortium gecreëerd met de volgende partners: Rijksuniversiteit Groningen, Radboud Universitair Medisch Centrum, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Universiteit Maastricht, Janssen Pharmaceutica NV, Simcyp Limited en TNO.

Leverschade door geneesmiddelen

Onderzoekers in de basiseenheid Farmacokinetiek, Toxicologie en Targeting (de groep Drug Metabolism & Toxicology onder leiding van Prof. dr. G.M.M. Groothuis en de groep Pharmacokinetics onder leiding van dr. J.H.Proost) zijn gespecialiseerd in (toxico)kinetische modellering en het ontwikkelen van in vitro systemen waarmee toxicologische studies in humaan weefsel kunnen worden uitgevoerd.
In het nu gefinancierde project zal deze groep zich speciaal richten op het verzamelen van in vitro gegevens van enzymen en transporters betrokken bij de blootstelling en het verkrijgen van toxicogenomics data van stoffen die een rol spelen bij het ontstaan van leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen. Op basis van deze gegevens zal een model worden ontwikkeld waarmee de geneesmiddel-geïnduceerde cholestase in de lever kan worden gesimuleerd.

Verwachte impact

Verwachting is dat de Knowledge Base bijdraagt aan de ontwikkeling van nieuwe methoden voor het vroegtijdig detecteren van cholestase, contact dermatitis en leverkanker. Daarnaast zal de Knowledge Base ingebracht worden in discussies met vergelijkbare internationale initiatieven, teneinde de veiligheidsbeoordeling van stoffen en medicijnen uiteindelijk sneller, met minder en op termijn misschien zonder dierproeven te bewerkstelligen.