Een stevige uitdaging: zachte en slimme implantaten

De meeste weefsels in het lichaam zijn zacht. Maar als artsen een zwakke plek in een bloedvat willen versterken, of een dichtgeslibd vat openhouden, gebruiken ze daarvoor buisjes (stents genaamd) die gemaakt zijn van hard plastic of metaal. Dat harde en stijve materiaal kan voor problemen zorgen. Wetenschappers van de RUG en het UMCG ontwikkelen daarom stents van zachter materiaal. En dat willen ze ook doen voor kleppen die geïmplanteerd worden bij patiënten met longemfyseem, bij wie de longen hun elasticiteit verliezen.

FSE Science Newsroom / René Fransen

‘De materialen waarvan implantaten zijn gemaakt veroorzaken vaak infecties of beschadigingen van het weefsel’, vertelt Marleen Kamperman, hoogleraar Polymeerwetenschap aan de Faculty of Science and Engineering (FSE). ‘Onze eerste stap is daarom het ontwikkelen van alternatieven gemaakt met zachte materialen. En we zoeken ook naar minder ingrijpende manieren om dit soort implantaten aan te brengen.’

Stijfheid afstemmen

Kamperman leidt het project om dit te realiseren samen met UMCG-hoogleraar Translational & Regenerative Biomaterials Patrick van Rijn. ‘We willen de harde implantaten opnieuw ontwerpen’, vertelt hij. Een interessant alternatief materiaal is hydrogel. Dat bestaat uit polymeren die grote hoeveelheden water kunnen absorberen. Ze zijn daardoor harder of zachter te maken, en hun stijfheid is af te stemmen op het omringende weefsel.

Een ander voordeel van hydrogels is dat ze krimpen als het water eruit wordt gehaald. Dat maakt het gemakkelijker om ze in te brengen, bijvoorbeeld via een injectie. Wanneer ze op de juiste plek zijn is het mogelijk zo’n gel water te laten absorberen waardoor ze uitzetten. ‘Ook zijn er technieken om ze stijver te maken na plaatsing’, zegt Van Rijn.

Er is nog meer te verbeteren aan de plaatsing: nu worden stents of kleppen naar de plaats van bestemming geduwd via een groot bloedvat of de luchtwegen van de long met behulp van een plastic katheter. Dat is een nogal ingrijpende techniek. Door magnetisch materiaal aan de hydrogel toe te voegen is het mogelijk een implantaat door de bloedvaten te sturen met behulp van een magnetisch veld.

Promovenda Adriana Vasi werkt aan een manier om stents te plaatsten met behulp van magneten. Zij zag bij haar experimenten hoeveel gemakkelijker het is om een gekrompen hydrogel door bloedvaten te manoeuvreren dan de veel grotere stents van hard materiaal (zie ook de video en toelichting verderop in het artikel).

Ambitieuze innovaties

Het onderzoeksproject ‘Minimaal invasieve implantaten van slimme, zachte materialen’ is opgezet met behulp van een grote subsidie van het Ubbo Emmius Fonds aan HTRIC, het Health Technology Research and Innovation Cluster van RUG en UMCG. De kracht van HTRIC is de combinatie van kennis over materiaalwetenschap binnen FSE en de klinische kennis en ervaring van het UMCG.

Om nieuwe implantaten te ontwikkelen heeft het team fundamentele kennis over materialen nodig, maar het moet ook weten of artsen de implantaten kunnen gebruiken. Die moeten daarvoor bijvoorbeeld overtuigd zijn dat de zachte materialen sterk genoeg zijn om de druk in een bloedvat te weerstaan, of de luchtstromen in de longen. ‘De zorg over veiligheid is bij dit soort innovaties zeker legitiem’, zegt Van Rijn. ‘Maar tientallen jaren ervaring met zachte implantaten laat zien dat ze in het lichaam intact blijven.’

Het project omvat overigens ambities die nog verder gaan: het toepassen van slimme en actieve materialen. Kamperman: ‘Een voorbeeld is het toevoegen van sensoren aan de implantaten, of het toevoegen van geneesmiddelen aan de hydrogel, waardoor ze over langere tijd vrij komen.’ Een ander deelproject kijkt naar de integratie van implantaten in de weefsels van het lichaam, bijvoorbeeld via op dat weefsel aangepaste lijm. Kamperman: ‘Dat zijn meer lange termijn doelen. Want eerst moeten we de ontwikkeling oppakken van implantaten die beter zijn aangepast aan het lichaam, en het plaatsen ervan met minder ingrijpende technieken.’

Lees hieronder meer over vier onderzoeksprojecten gericht op het maken van zachte en slimme stents en kleppen.

Nieuwe materialen ontwerpen in de computer

Assistant professor Andrea Giuntoli onderzoekt het grensvlak waar implantaat en weefsel elkaar ontmoeten. Omdat het lastig is dat via experimenten te doen gebruikt hij zogeheten Moleculaire Dynamica simulaties. Hij maakt een digitaal model van het grensvlak met behulp van principes uit de natuurkunde en de scheikunde. ‘Mijn specialisme  is het simuleren van de mechanica en de vervorming die op een schaal van nanometers plaatsvindt in het lichaam’, legt hij uit. Een belangrijk onderdeel van zijn werk is het bestuderen hoe stevig implantaten verankerd zijn. ‘We simuleren hoeveel kracht er nodig is om ze te doen losschieten.’

Die simulaties kunnen op een groot computercluster dagen tot weken duren. De resultaten laat Giuntoli controleren door scheikundigen en via experimenten. ‘Want het is natuurlijk mogelijk dat er iets niet klopt in het model.’ Hij simuleert momenteel hoe longimplantaten kunnen blijven plakken aan het slijm in de luchtwegen. ‘Ons doel is om een implantaat te ontwikkelen dat zichzelf vastlijmt aan de slijmlaag.’ Zijn computersimulaties zijn ingebed in zowel experimenteel als klinisch onderzoek. ‘Het gebeurt hier dat een theoretisch natuurkundige en het hoofd van de afdeling chirurgie staan te praten over de implantaten. Dat vind ik een van de leuke kanten van dit werk.’

Stents plaatsen met magneten

Promovenda Adriana Vasi zoekt uit hoe een stent door bloedvaten naar zijn bestemming is te leiden met behulp van magnetisme. ‘De plaatsing van stents gebeurt nu met behulp van plastic katheters. We willen dat minder invasief maken.’ Het idee is om een kleine, gedehydrateerde hydrogel te injecteren en die met magnetisme naar de juiste plek te brengen. Daar moet de gel dan water opnemen. ‘Daardoor wordt de buisvormige gel groter zodat die stevig vast komt te zitten.’ Om dit te bereiken gebruikt zij een gel gemaakt van temperatuurgevoelige polymeren die water uitstoten wanneer ze zijn opgewarmd tot boven de lichaamstemperatuur, en weer water opnemen als de temperatuur is gedaald.

Het is een hele uitdaging om de stent naar zijn bestemming te leiden. ‘Magnetische deeltjes worden vaker gebruikt in medisch onderzoek, maar het bleek lastig ze in de hydrogel te verwerken.’ Ze toont een video waarin ze met een magneet een stent door een model van de bloedvaten voert richting een zwakke plek. Een gedehydrateerde stent is kleiner en beweegt soepeler door het model. Bij patiënten zal de reis van de stent worden gevolgd met behulp van echografie. ‘Bij de huidige plaatsingsmethode, met behulp van een katheter, wordt dat gevolgd met röntgenstraling, wat minder veilig is.’ Vasi werkt inmiddels een jaar aan dit project. ‘Als we hebben laten zien dat het concept kan werken, stappen we over naar een meer realistisch model, bijvoorbeeld in varkensaderen.’

Kleppen voor de long

Assistant professor Monize C. Decarli leidt de Bioprinten en Biofabricage-groep van de afdeling Biomaterialen en Biomedische Technologie (BBT) van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Zij is onlangs begonnen met het ontwikkelen van 3D-geprinte kleppen om de luchtstroom te reguleren in de longen van patiënten met COPD (chronisch obstructieve pulmonaire ziekte). Kenmerkend voor deze aandoening is dat er lucht opgesloten raakt in delen van de longen, wat leidt tot hyperinflatie en een afname van de functionele longcapaciteit. Daardoor kunnen patiënten minder goed ademen. Door een klep te plaatsen in de luchtwegen die naar het deel van de long met de opgesloten lucht leiden, kan die lucht ontsnappen. Die verlicht de hyperinflatie van de longen.

Decarli: ‘De huidige implantaten moeten elke twee tot drie jaar vervangen worden, deels vanwege de reactie van het afweersysteem van de patiënt.’ Samen met twee promovendi en een begeleidingsteam met dr. Gosia Włodarczyk-Biegun (RUG) en dr. Simon Daan Pauwels (UMCG) zoekt Decarli naar materialen die beter getolereerd worden door de longen. Haar aandacht gaat vooral uit naar natuurlijke hydrogels op basis van biologische materialen, zoals polysacchariden of eiwitten van menselijke oorsprong. ‘Maar we zitten nog in de ontwerpfase.’ Ze denkt buiten de gebaande paden om deze natuurlijke of gehumaniseerde hydrogels in te zetten voor de behandeling van longziekten, en niet alleen om de natuurlijke kleppen na te bootsen.

Decali en haar team maken de zachte hydrogels met 3D-printtechnieken, die in combinatie met andere materialen uiteindelijk de stijvere klep moeten vormen. ‘De uiteindelijke klep moet de luchtwegen ondersteunen en door het lichaam goed verdragen worden.’ De plaatsing van de kleppen is een andere uitdaging voor het team. ‘We bouwen een experimentele opstelling om de nieuwe kleppen in het lab te testen.’ Het team werkt daarbij nauw samen met longarts prof. Dirk-Jan Slebos, die deze innovatieve kleppen uiteindelijk moet plaatsen.

Stroming en wrijving modelleren

Tim Kousemaker is onderzoeker bij de Computational Mechanical and Materials Engineering groep van FSE. Hij gebruikt zijn ervaring in chemische technologie en numerieke stromingsleer om te modelleren hoe stents in bloedvaten of luchtwegen de stroming van bloed of lucht kan veranderen. ‘Artsen zien soms dat vlak achter een stent, die geplaatst is om een dichtgeslibd bloedvat op te houden, er een nieuwe prop groeit, ontstaan door de interactie tussen de stent en de wand van het bloedvat, en de aderverkalking die daar het gevolg van is.’

Waar Andrea Giuntoli (zie boven) de stents modelleert op moleculair niveau zoomt Kousemaker meer uit, hij modelleert grotere volumes. ‘Ik kan de simulaties van Giuntoli wel gebruiken als input voor mijn modellen.’ Stents hebben een effect op de wand van het bloedvat of de luchtweg waarin ze geplaatst zijn. ‘Er is altijd wat beweging op micrometerschaal, die voor wrijving zorgt’, vertelt Kousemaker. ‘Mijn taak is om verschillende disciplines met elkaar te verbinden, bijvoorbeeld scheikunde, techniek en immunologie. Ik probeer al deze effecten te modelleren met continuümmechanica, een techniek die vervormbare objecten beschrijft.’

Eén van zijn doelen is om met behulp van zijn computermodel nieuwe stent-ontwerpen te testen, om te zien of zij beter zijn dan bestaande modellen. ‘Ik kan bijvoorbeeld berekenen of er een betere hechting is, wat de bewegingen van de stent vermindert en dus ook de wrijving.’