Kijken naar de moleculaire bewegingen van het leven

Iedere cel zit vol complexen van grote moleculen met bewegende onderdelen die cruciaal zijn voor het leven. RUG-hoogleraar biochemie Dirk Slotboom bestudeert deze ‘machines’ al zijn hele carrière. Dat deed hij tot nu toe aan de hand van momentopnames van die onderdelen. ‘Maar wat we eigenlijk willen zien is hoe de hele beweging plaatsvindt.’ Nieuwe technieken kunnen daarvoor zorgen.

FSE Science Newsroom | tekst René Fransen | fotografie AV-services RUG

Slotboom bestudeert al een groot deel van zijn carrière het transport van moleculen die de cel in- of uitgaan. ‘Cellen moeten allerlei stoffen door hun celmembraan transporteren, zoals voeding of afval’, legt hij uit. Deze processen bestudeert hij onder meer door te kijken naar de atomaire structuur van transporteiwitten in het celmembraan. ‘Maar dit soort technieken laten momentopnames zien, op basis waarvan we de volledige beweging moeten reconstrueren.’ Dat gebeurt meestal met behulp van computersimulaties.

Kleine details

Het gebruik van momentopnames kan een onjuiste interpretatie opleveren, bijvoorbeeld wanneer verschillende opnames niet in de juiste volgorde zijn geplaatst. ‘Daarom willen we dit soort werk doen op een manier die de veranderingen in de tijd kan volgen’, zegt Slotboom. In plaats van een aantal momentopnames wil hij dus een film maken. Hoe belangrijk dit is, legt hij uit aan de hand van de werking van het antibioticum bedaquiline, dat wordt gebruikt tegen de bacterie die tuberculose veroorzaakt. Dit middel blokkeert de beweging van een eiwit in de bacterie dat essentieel is voor de productie van energie. Slotboom: ‘Het middel steekt een spaak in het wiel van de energieproductie.’

Er bestaan al verschillende manieren om bewegende moleculen te bestuderen. ‘We kunnen deze beweging bijvoorbeeld volgen door een klein lichtgevend stofje aan een molecuul te koppelen. Maar hoewel je dan goed kunt zien hoe het hele molecuul beweegt, laat het niet de kleine details zien van wat er gebeurt op de schaal van de atomen.’ Een andere techniek is om kristallen van een bewegend molecuul te maken. Zulke kristallen gedragen zich min of meer zoals de losse moleculen. ‘Er zit verrassend veel beweging in zulke kristallen. Bovendien kunnen we ze bestuderen met röntgenstraling of elektronen.’ Maar het is nog wel een uitdaging om de individuele moleculen in zo’n kristal precies gelijk te laten bewegen en dit te observeren, zeker bij kamertemperatuur.’

Ontwerpen van nieuwe antibiotica

In 2023 ontving een internationaal team, waar Slotboom en zijn RUG-collega Wiktor Szymanski bij betrokken zijn, een ERC Synergy-subsidie van € 11 miljoen om de beweging van eiwitten in het celmembraan te bestuderen. ‘Dit project was vooral gericht op het ontwikkelen van nieuwe onderzoeksmethoden’, legt Slotboom uit. ‘We gebruikten bijvoorbeeld moleculaire “kooien”, kleine structuren die een soort doosje vormen dat we kunnen openen met behulp van licht. Als het doosje opengaat, komt er een stof uit die een groot aantal eiwitten gelijktijdig in beweging zet.’ De gecombineerde, synchrone beweging is gemakkelijker te zien dan die van losse moleculen.

Slotboom: ‘Wanneer je weet hoe een beweging precies plaatsvindt, kun je een manier vinden om deze te beïnvloeden. Een beter inzicht in beweging kan ons helpen om bijvoorbeeld nieuwe antibiotica te ontwerpen. Dit laat zien hoe belangrijk fundamenteel onderzoek is, met genoeg wetenschappers en genoeg financiering.’ In de toekomst wil Slotboom bewegingen kunnen zien die plaatsvinden in milliseconden. ‘Dat is de tijdschaal waarop veel moleculaire processen in de biologie plaatsvinden.’

Kunstmatige cel

Een andere beperking van het huidige onderzoek naar beweging is dat het vooral gericht is op losse moleculen die uit hun biologische context zijn gehaald. ‘Het is mijn droom om met mijn onderzoek van eiwitten naar grotere moleculaire systemen te gaan, en uiteindelijk zelfs naar complete bacteriën.’ Slotboom is ook betrokken bij een project dat een levende cel wil ontwerpen en bouwen met behulp van levenloze onderdelen. ‘Dat project moet nieuwe inzichten geven in de werking van die onderdelen. Dat is essentieel om te begrijpen hoe de onderdelen samenwerken en uiteindelijk een kunstmatige cel opleveren.’