The interplay between replication stress and inflammatory signaling in breast cancer

De wisselwerking tussen replicatiestress en ontstekingssignalering bij borstkanker

Borstkanker is wereldwijd gezien de meest gediagnosticeerde kankervorm bij vrouwen. Van de verschillende subtypes van borstkanker vertoont triple-negatieve borstkanker (TNBC) doorgaans agressiever gedrag en gaat gepaard met een slechte prognose.

Een van de kenmerken van kanker is genomisch instabiliteit. Een belangrijke oorzaak van genomische instabiliteit bij kanker is ‘replicatiestress’ (RS). RS wordt gedefinieerd als het vertragen, afslaan of afwijkend versnellen van de voortgang van de replicatievork. Hierdoor ontstaan er fouten in het DNA en kan de verdeling van het genomisch materiaal over de dochtercellen verkeerd gaan. Genomische instabiliteit, wordt ook wel  in verband gebracht met activering van het aangeboren immuunsysteem via de cytoplasmatische DNA-detectieroute, waaronder cGAS-STING-signalering.

In dit proefschrift van Mengting Chen is de expressie van cGAS-STING-signalering bestudeerd in relatie tot RS-markers, immuuncelinfiltratie en respons op immuuntherapie bij borstkankerpatiënten. Ook is er een functionele ex vivo ‘’DNA-fibertest’’ ontwikkeld om RS-niveaus voor borstkankerweefsel te meten. Het interferon signaleringssysteem activeert belangrijke processen voor het reguleren van DNA schade. We hebben ontdekt dat hogere niveaus van type I interferonsignalering de gevoeligheid van TNBC-cellen voor bepaalde chemotherapieën verhogen door een toename in effectiviteit. Daarnaast is er vastgesteld dat Cycline E, een belangrijk oncogen dat DNA schade veroorzaakt, een rol speelt bij het beïnvloeden van de omgeving rondom tumoren. Onze bevindingen bieden nieuwe inzichten in hoe DNA schade en ontstekingsreacties samengaan.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/01139f97-0d04-4679-821b-77af4f8e54ca