Causes and consequences of mitotic DNA damage
| Promotie: | Dhr. Y.P. (Yannick) Kok |
| Wanneer: | 24 juni 2022 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. M.A.T.M. (Marcel) van Vugt, prof. dr. ir. F. (Floris) Foijer |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Oorzaken en gevolgen van mitotische DNA-schade
Een van de kenmerken van kankercellen is het vermogen om door de celcyclus te gaan in afwezigheid van groeifactoren, wat resulteert in ongecontroleerde celdeling en DNA-schade. In gezonde cellen activeert DNA-schade de controlemechanismen van de celcyclus, wat zorgt dat de cel de celcyclus verlaat, senescent wordt, of een apoptotische route activeert. In kankercellen worden dergelijke controlemechanismen vaak (gedeeltelijk) geïnactiveerd, waardoor deze cellen niet gestoord worden door de verhoogde hoeveelheid DNA-schade die ontstaat door ongecontroleerde groei.
Het proces van correcte celdeling in tumoren kan op verschillende manieren misgaan. Ten eerste, een toename in het aantal DNA-laesies als gevolg van overexpressie van oncogenen of het onvermogen om DNA-laesies op te lossen door niet functionerende DNA-herstelmechanismen. Ten tweede kan de correcte verdeling van het DNA over de dochtercellen worden aangetast als gevolg van mitotische aberraties. Kok had als doel van zijn proefschrift om de mechanismen te ontrafelen die verklaren hoe DNA-laesies, die ontstaan tijdens DNA-replicatie, het mitotisch gedrag van kankercellen beïnvloeden, om uiteindelijk de behandeling van kanker te verbeteren.
Hij beschrijft hoe door replicatie ontstane DNA-laesies, veroorzaakt door inactivatie van de genen BRCA1 en BRCA2 in combinatie met PARP- en ATR-remmerbehandeling, het mitotisch gedrag beïnvloeden. Hij laat zien dat ATR-remming de behandeling van PARP-remmers in homologe recombinatie-deficiënte cellen versterkt, wat gerelateerd was aan de rol van ATR bij het reguleren van de controle van de celcyclus. Verder onderzocht Kok hoe overexpressie van het oncogen Cycline E1, defecten tijdens mitose veroorzaakt. Hij ontdekte dat de overexpressie van Cycline E1 mitotische afwijkingen veroorzaakte die worden verergerd door de remming van de G2/M-controlepuntkinasen ATR of WEE1. Bovendien werd gevonden dat overexpressie van Cycline E1 resulteerde in de activering van de RAD52-afhankelijke Mitotische DNA-synthese (MiDAS)-route. Remming van de MiDAS-route resulteerde in een toename van resterende DNA-schade na mitose, wat een mogelijk cruciale rol voor MiDAS impliceert bij het omgaan met verhoogde niveaus van DNA-laesies in mitose.