The role of E-cadherin/β-catenin signalling in the development of an asthmatic airway epithelial phenotype

De rol van E-cadherine/β-catenine-signalering bij de ontwikkeling van een astmatisch luchtwegepitheelfenotype

Astma wordt gekenmerkt door reversibele vernauwing van de luchtwegen en luchtwegobstructie, veroorzaakt door ontsteking, verdikking van de luchtwegwand en slijmproductie. Er wordt gedacht dat cellen die de luchtwegen bekleden, epitheelcellen genoemd, een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van astma. Na beschadiging scheiden luchtwegepitheelcellen signalen af, cytokines genoemd, zoals CCL20 en GM-CSF, die immuuncellen aantrekken en activeren en luchtwegontsteking veroorzaken. Luchtwegepitheelcellen vormen een barrière tegen de ingeademde buitenwereld met behulp van junctie-eiwitten, waaronder E-cadherine en β-catenine, die kunnen worden verstoord bij blootstelling aan schadelijke omgevingsinvloeden zoals huisstofmijt. E-cadherine is verminderd in de luchtwegen van astmapatiënten, wat leidt tot verlies van barrièrefunctie. Bovendien leidt verlies van E-cadherine tot de vrijkomst van β-catenine in de cel, wat dient als signaal om genen te activeren die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, verdikking van de luchtwegwand en differentiatie van epitheelcellen naar slijmproducerende cellen.

In zijn proefschrift veronderstelde Kuchibhotla dat activering van β-catenine-signalering een rol speelt bij het ontstaan van afwijkingen in het luchtwegepitheel bij astma Om dit te testen, heeft hij de molecuulremmer ICG-001 gebruikt om β-catenine-signalering specifiek te blokkeren. Hij kweekte epitheelcellen van de luchtwegen van astma en gezonde donoren, stelde de cellen bloot aan huisstofmijt en bestudeerde het effect van de ICG-001 behandeling. Hij ontdekte dat ICG-001 de luchtwegepitheel barrièrefunctie verbeterde, de afgifte van huisstofmijt-geïnduceerde CCL20 en GM-CSF verminderde en differentiatie naar slijmproducerende cellen remde. In een muismodel van astma remde ICG-001 ook de slijmproductie na herhaalde huisstofmijt -inhalaties. Ten slotte heeft hij ook waargenomen dat deletie van het E-cadherine-gen bij muizen voldoende was om spontane luchtwegontsteking te veroorzaken en de huisstofmijt-geïnduceerde ontsteking niet verder verhoogde.

Concluderend laat Kuchibhotla zien dat β-catenine-signalering bijdraagt aan de ontwikkeling van astmakenmerken en daarom een nieuw doelwit zou kunnen zijn voor therapeutische interventie.

CV

Virinchi Kuchibhotla (1992) rondde in samenwerking met de Rijksuniversiteit Groningen en de University of Newcastle (UON) een double degree PhD-programma af. Hij is vervolgens twee jaar werkzaam geweest bij de Medische Biologie van de afdeling Pathologie & Medische Biologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen, om te promoveren in de Medische Wetenschappen. Vervolgens heeft hij na twee jaar zijn PhD in Microbiologie en Immunologie behaald aan de School of Biomedical Sciences and Pharmacy, van de Faculteit Health and Medicine van de UON.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/32057d33-9721-4d8a-9196-d83b6ac68886