Promises and challenges of selectively targeting TNF receptors in multiple sclerosis

TNF-signalering in multiple sclerose

In zijn geheel geeft dit proefschrift van Valentina Pegoretti meer informatie over de intrinsieke complexiteit en het therapeutische potentieel van selectieve modulatie van TNF-TNFR's, waardoor kennis van zowel TNF-signalering als MS aanzienlijk wordt bevorderd. In dit proefschrift wordt het therapeutische potentieel onderzocht van het selectief moduleren van Tumor Necrose Factor (TNF)-receptoren (TNFR's) als behandelingsstrategie voor multiple sclerose (MS), een chronische auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantast.

De huidige therapieën voor MS pakken de complexe interactie tussen ontsteking en neurodegeneratie onvoldoende aan, met name bij progressieve MS. Het onderzoek richt zich op het selectief remmen van TNFR1-signalering, die geassocieerd is met ontsteking en apoptose, en het stimuleren van TNFR2-signalering, die immuunregulatie en weefselbescherming bevordert. De studies in dit proefschrift maken gebruik van experimentele ziektemodellen in muizen zoals experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) en cuprizone-geïnduceerde demyelinisatie modellen. De effecten van een TNFR1-antagonist en TNFR2-agonist, zowel afzonderlijk als in combinatie, werden onderzocht op verlammingsverschijnselen, demyelinisatie, perifere en CZS-immuunreacties.

Pegoretti: "De bevindingen tonen aan dat het combineren van TNFR1-blokkade met TNFR2-stimulatie de EAE-symptomen en demyelinisatie reduceert, terwijl afzonderlijke behandelingen de adaptieve immuunresponse in en rond het CZS moduleren. Bovendien bevordert stimulatie met een enkele dosis TNFR2 na cuprizon-geïnduceerde demyelinisatie de remyelinisatie, wat resulteert in blijvende effecten op de regeneratie van myelineschedes.

Wij concluderen dat selectieve TNFR-modulatie een aanzienlijke therapeutische belofte inhoudt voor MS en een nieuwe aanpak biedt om inflammatie te verminderen, remyelinisatie te verbeteren en daarmee patiënten beter te kunnen behandelen. Verder onderzoek is echter nodig om de timing en dosering van de behandeling te optimaliseren en om de langetermijneffecten van TNFR2-stimulatie te onderzoeken. Dit onderzoek draagt bij aan een breder begrip van TNF-TNFR-signalering en de klinische implicaties ervan, en biedt een nieuw perspectief op de behandeling van MS."

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/b023ff0c-12b3-4e59-9995-d668000bee3f