From lowering plasma lipids to fight atherosclerosis to studies into the biogenesis of apoB-containing lipoproteins and their relationship with hepatic steatosis

Van het verlagen van plasmalipiden ter bestrijding van atherosclerose tot onderzoek naar de biogenese van apoB-bevattende lipoproteïnen en hun relatie met leversteatose

Het onderzoek in dit proefschrift van Willemien Heerema-van Zwol is gericht op het beter begrijpen van lipide homeostase door het bestuderen van de productie en secretie van lipoproteïnen die apolipoproteïne (apo)B bevatten in de lever. Dit heeft geleid tot de ontdekking en validatie van small leucine-rich protein 1 (SMLR1), een nieuw eiwit in het lipide metabolisme. Het uitschakelen van SMLR1 in de lever van muizen resulteert in aanzienlijke verlagingen van zowel cholesterol- als triglyceridenniveaus in het bloed door verminderde VLDL secretie. Dit beschermde de muizen tegen hart en vaatziektes maar resulteerde tegelijk ook in niet-alcoholische leververvetting.

Opmerkelijk genoeg was dit fenotype niet gekoppeld aan insulineresistentie. Verdere moleculaire studies tonen aan dat eiwitten die betrokken zijn bij de biologie van lipide druppels, fysiek geassocieerd zijn met SMLR1, waarbij structurele studies een nauwe relatie laten zien tussen lipide druppels en VLDL-aanmaak, wat aanleiding geeft tot nader onderzoek. Ook heeft Heerema-van Zwol een tweede kandidaat-gen geïdentificeerd (ERICH4) dat codeert voor glutamate-rich protein 4, waarvan werd voorspeld dat het een rol speelt bij de productie van chylomicronen. Ondersteund door voorspellende software en menselijke genetische studies heeft Heerema-van Zwol een muismodel met een volledige uitschakeling van ERICH4 gegenereerd. Helaas vertoont dit model geen lipide fenotype. De huidige gegevens ondersteunen echter wel verder onderzoek naar de rol van ERICH4 bij mensen. Bovendien heeft Heerema-van Zwol kritisch gekeken naar de bestaande literatuur over de moleculaire aspecten van de aanmaak, transport en secretie van VLDL, waarbij we hebben benadrukt waar de huidige kennis ontbreekt.

Concluderend draagt dit werk bij aan fundamenteel onderzoek naar VLDL, wat  mogelijk kan helpen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/49bb5fb5-4c46-4dbb-97d0-48e560728ee1