PET imaging of the interaction between adenosine A_2A and dopamine D₂ receptors in animal models of brain diseases

PET imaging of the interaction between Adenosine A2A and Dopamine D2 receptors in animal models of brain diseases

Kavya Pravad onderzoekt de interactie tussen twee specifieke  receptoren, namelijk adenosine A2A- en dopamine D2-receptoren. Deze interactie speelt een essentiële rol in verschillende gedragingen bij levende zoogdieren. Denk hierbij aan beweging, doelgericht gedrag, controle over onze bewegingen en gedrag dat te maken heeft met beloningen. Het bijzondere is dat deze interactie plaatsvindt in zeer specifieke delen van onze hersenen, namelijk in bepaalde zenuwcellen en ondersteunende cellen (astrocyten) in de zogenoemde striatale regio en de nucleus accumbens. De interactie is 'antagonistisch', wat betekent dat adenosine en dopamine elkaar tegenwerken. Als we in het laboratorium bijvoorbeeld stukjes van deze hersengebieden (membraanpreparaten) onderzoeken, zien we dat adenosine de werking van de D2-receptoren negatief beïnvloedt. Dit gebeurt door een interactie van adenosine met de A2A-receptoren, die de gevoeligheid en signaaloverdracht van de D2-receptoren verlaagt.De genoemde receptoren bevinden zich dicht bij elkaar in biomembranen, de dunne wand die cellen van elkaar scheidt. Dit impliceert dat ze de mogelijkheid hebben om samen te komen en om een soort van complex te vormen, die we 'heteromeer' noemen. Deze heteromeren spelen een belangrijke rol in de interactie tussen de A2A- en D2-receptoren. Ze zijn betrokken bij wat we 'allosterische receptor-receptor interacties' noemen. Dit is een complex proces waarbij de aanwezigheid van één signaalstof (in dit geval adenosine) de werking van een andere signaalstof (hier dopamine) beïnvloedt. Wat dit interessant maakt, is dat deze interacties een rol kunnen spelen bij de behandeling van verschillende hersengerelateerde ziekten. Dit omvat aandoeningen als de ziekte van Parkinson, schizofrenie, verslavingsproblemen en ADHD. We hebben nog veel te leren over de interacties tussen A2A- en D2-receptoren in de hersenen, zoals het evenwicht tussen deze A2A-D2-heteromeren en andere structuren genaamd 'homodimeren', een complex van twee dezelfde receptoren. Hoe dit evenwicht werkt en wat het betekent voor de gezondheid van de hersenen, is een actief onderzoeksgebied.

Een beeldvormende techniek in de geneeskunde, genaamd 'Positron emissie tomografie' (PET), kan ons helpen om waardevolle informatie te verzamelen over de interactie tussen receptoren in levende wezens. Bij het maken van een PET scan wordt gebruik gemaakt van radioactieve moleculen (“tracers”) die binden aan de structuur van interesse, zoals de bindingsplaatsen voor adenosine en dopamine in onze hersenen. Daarbij zijn er veelbelovende nieuwe tracers in ontwikkeling. Een categorie daarvan zijn de zogenaamde 'hetero-bivalente liganden'. Deze kunnen ons helpen om de interactie tussen de A2A- en D2-receptoren zichtbaar te maken. Zulke interacties spelen een sleutelrol in de hersenen van zoogdieren, zowel bij normale lichamelijke processen als bij aandoeningen. Door deze interacties te onderzoeken, hopen we nieuwe manieren te vinden om hersenaandoeningen te behandelen en ook nieuwe technieken te ontwikkelen om de werking van onze hersenen zichtbaar te maken en te begrijpen. Zo kunnen we hopelijk in de toekomst neurologische en psychiatrische aandoeningen beter behandelen.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/f63a4b1d-6c95-4593-b4bf-019d3b7bb2e5