Structural and biochemical characterization of the human neutral amino acid transporter ASCT2
| Promotie: | Mw. A. Garaeva |
| Wanneer: | 09 oktober 2020 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotors: | prof. dr. D.J. (Dirk) Slotboom, prof. dr. B. (Bert) Poolman |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Transporteiwit doelwit voor kankertherapie
Cellen gebruiken het transporteiwit ASCT2 om het aminozuur glutamine op te nemen. Het is een zogeheten neutrale aminozuur uitwisselaar die een belangrijke rol speelt bij in het metabolisme van glutamine in menselijke cellen. Omdat snel groeiende cellen een grote behoefte hebben aan voedingsstoffen zoals glutamine is ASCT2 een veelbelovend doelwit voor het ontwerpen van geneesmiddelen in antikanker en antiretrovirale therapie.
Alisa Garaeva gebruikte biochemische methoden in combinatie met single-particle cryo-EM om het menselijke ASCT2 eiwit functioneel en structureel te karakteriseren. Structuren van ASCT2 in de naar binnen en buiten gerichte conformaties, beiden in glutamine vrije en gebonden staten, laten een één-deur lift mechanisme van transport zien, waarbij toegang tot de bindingsplek aan beide zijden van het membraan geregeld wordt door dezelfde flexibele hairpin-loop (de HP2 loop).
Interessant is dat ASCT2, wanneer het zich in kunstmatige blaasjes bevindt, een voorkeur blijkt te hebben voor de naar binnen gerichte conformatie, terwijl de naar buiten gerichte conformatie overheerst als ASCT2 gereconstrueerd is in lipiden-nanodiscs. Dit toont een belangrijk effect aan van de lipide dubbellaag op het energielandschap.
Verder is dit onderzoek naar ASCT2 een voorbeeld waarbij een geïntegreerde aanpak met computerondersteund ontwerp van verbindingen, functionele tests en structurele bepalingen met behulp van cryo-EM gebruikt is om rationeel nieuwe remmers voor ASCT2 te ontwerpen. De resultaten van Garaeva vormen de basis voor toekomstige functionele en structurele karakterisering van ASCT2.
Het promotieonderzoek van Alisa Garaeva vond plaats bij de afdeling Enzymologie van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB) met financiering via NWO en de ERC. Zij werkt nu als postdoc aan de Universiteit van Zürich.
Zie ook:
Doorbraak in glutamine-onderzoek; op weg naar een potentieel geneesmiddel tegen kanker
Structuur opgehelderd van transporteiwit betrokken bij kanker