Translational control of C/EBPβ isoform expression

Translationele controle van C/EBPβ-isovormexpressie: een focus op regulatie en functie bij borstkanker

In de cellen van ons lichaam worden processen als celgroei, -migratie en de cellulaire energiehuishouding (metabolisme genoemd) gereguleerd door een groep eiwitten die transcriptiefactoren worden genoemd. Transcriptiefactoren (waaronder C/EBPβ, waarover dit werk gaat) reguleren de transcriptie van DNA naar RNA. RNA wordt vervolgens vertaald door ribosomen (translatie genoemd), waarbij allerlei verschillende eiwitten met diverse functies gemaakt worden. Voor de meeste eiwitten geldt dat er van een RNA-molecuul slechts één type eiwit gemaakt wordt. Voor bijvoorbeeld C/EBPβ zijn er echter meerdere eiwitvarianten (isovormen genoemd) die op basis van het CEBPB-mRNA gemaakt worden, afhankelijk van waar de ribosomen beginnen met translatie. De kortere C/EBPβ-LIP isovorm komt hoog tot expressie in het agressieve triple-negatieve subtype  van borstkanker (TNBC) en remt de langere C/EBPβ-LAP isovorm.

Eerder onderzoek heeft  aangetoond dat LIP de celdeling en celmigratie van TNBC cellen stimuleert, dus focust Zuidhof zich in zijn proefschrift op twee vragen: 1) hoe reguleert een cel of er LIP of LAP gesynthetiseerd wordt van het CEBPB-mRNA en 2) welke effecten heeft LIP op TNBC cellen, vooral op het gebied van metabolisme?

Zuidhof heeft verschillende reporters ontworpen om de regulatoren van CEBPB-mRNA translatie te bestuderen en vond dat dit proces in TNBC niet meer afhankelijk is van zijn best beschreven regulator mTORC1. Daarnaast identificeert Zuidhof dat chemische modificatie van het RNA (m6A) de translatie van LIP en LAP beïnvloedt. De hoge expressie van LIP zorgt voor toegenomen activiteit van een onderdeel van het metabolisme dat de malaat-aspartaat shuttle (MAS) genoemd wordt. Normaal gesproken helpt de MAS TNBC cellen om te groeien, maar de hoge MAS-activiteit wordt een kwetsbaarheid als we specifieke andere delen van het metabolisme remmen.

CV Hidde Zuidhof Hidde Zuidhof (1993) studeerde Molecular Life Sciences aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG). Voor zijn master werd hij toegelaten tot het Topprogramma Biomolecular Sciences van de RUG. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij de Faculteit Medische Wetenschappen van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Daarna zal hij werkzaam zijn als AIOS (arts in opleiding tot specialist) klinische chemie bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht. De titel van zijn proefschrift luidt: Translational control of C/EBPβ isoform expression. A focus on regulation and function in breast cancer.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/cf1efc83-0f22-4a32-aa15-f68ada5eb27f