Therapeutic target identification and treatment strategies based on (epi)genetic features of ovarian clear cell carcinoma
| Promotie: | S. Li |
| Wanneer: | 01 december 2023 |
| Aanvang: | 09:00 |
| Promotor: | prof. dr. S. (Steven) de Jong |
| Copromotor: | dr. G.B.A. (Bea) Wisman |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Het identificeren van therapeutische doelwitten en behandelstrategieën op basis van (epi)genetische kenmerken van heldercellige eierstokkanker
Heldercellige eierstokkanker (OCCC) is een zeldzaam subtype van eierstokkanker met een slechte prognose wanneer de diagnose in een gevorderd stadium wordt gesteld. Patiënten worden behandeld met op platina gebaseerde chemotherapie. De afgelopen decennia is er echter geen verbetering in overlevingskansen voor patiënten.
Heldercellige eierstokkanker heeft andere genetische kenmerken in vergelijking met andere eierstokkanker subtypes. Ongeveer 50% van de heldercellige eierstokkanker tumoren heeft mutaties in het tumorsuppressorgen ARID1A, en 10% in TP53. In dit proefschrift heeft Shang Li een strategie gebruikt om wild-type p53 te activeren met behulp van een remmer van MDM2, een repressor van p53, en dit medicijn gecombineerd met cisplatine.
De combinatie was effectief, hoewel verdere optimalisatie nodig is. Vervolgens werd het eiwit ATR dat de reparatieroute van DNA-schade activeert geblokkeerd door een doelgericht medicijn. Dit medicijn maakte deze vorm van eierstokkanker gevoeliger voor cisplatine.
Om nieuwe doelwitten te identificeren die specifiek actief zijn voor ARID1A-mutant OCCC, werden genoombrede DNA-methylatieprofielen van patiënttumoren en cellijnen bepaald door Li. Er werden een aantal genen gevonden die verschillend gemethyleerd waren en tot expressie kwamen. Deze genen kunnen dienen als potentiële nieuwe therapeutische doelen bij ARID1A-mutant OCCC.
Om deze nieuwe medicijnstrategieën uiteindelijk te kunnen testen, werden van OCCC-patiënten afgeleide-xenograft (PDX)-modellen gemaakt. De pathologische, genomische en epigenetische patronen tussen PDX en overeenkomende tumoren van patiënten waren overeenkomend, wat het gebruik van OCCC PDX-modellen als in vivo modellen voor toekomstige translationele studies ondersteunt.
Concluderend heeft Li in vivo OCCC-patiënten modellen gemaakt en nieuwe doelwitten en medicijncombinaties gevonden wat verder onderzoek hieraan rechtvaardigt.