In vitro modeling of chemotherapy-induced cardiotoxicity
| Promotie: | Mw. A.N. (Annet) Linders |
| Wanneer: | 08 april 2024 |
| Aanvang: | 16:15 |
| Promotor: | prof. dr. P. (Peter) van der Meer |
| Copromotor: | dr. N. Bömer |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
In vitro modellering van door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit.
We worden steeds beter in het behandelen van kanker, waardoor meer patiënten de ziekte langer overleven. Hierdoor krijgen we een steeds duidelijker beeld van de langetermijneffecten van chemotherapie, zoals hartfalen, ook wel cardiotoxiciteit genoemd. Onderzoek naar menselijk hartweefsel is beperkt, maar geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) bieden mogelijkheden. iPSC-afgeleide hartspiercellen (iPSC-CM's) lijken echter meer op foetale hartspiercellen dan op volwassen hartspiercellen.
In het eerste hoofdstuk van dit proefschrift van Annet Linders laten we zien hoe we dit kenmerk kunnen verbeteren door andere voedingsstoffen toe te voegen aan het groeimedium. Dit resulteert in betere modellen voor het testen van de effecten van chemotherapieën op hartspiercellen. Ook hebben we ontdekt dat patiënten, die met doxorubicine behandeld zijn, lijken te verouderen. In het derde hoofdstuk bespreken we eerst de literatuur op dit gebied en vervolgens kijken we in hoofdstuk vier naar de effecten van doxorubicine in iPSC-afgeleide hartspiercellen en dynamic engineerd heart tissues (dyn-EHT's). Hier laten we zien dat deze modellen verouderingsverschijnselen gaan vertonen op het moment dat ze behandeld worden met doxorubicine.
Onderzoek naar doxorubicinebehandeling bij patiënten heeft ook variabiliteit in cardiotoxiciteit onthuld. Sommige mensen zijn zeer goed bestand tegen de hartgerelateerde bijwerkingen, terwijl anderen zeer snel hartfalen ontwikkelen.
Patiëntspecifieke iPSC-afgeleide hartspiercellen laten deze functionele verschillen ook zien. In het vijfde hoofdstuk proberen we de onderliggende genetische verschillen te identificeren. In het laatste hoofdstuk onderzoeken we ribociclib, een nieuwe chemotherapie die ook lijkt bij te dragen aan de hartproblemen door veroudering van cardiomyocyten (essentiële hartspieren). We zien dat het verhogen van een specifieke transcriptiefactor in cardiomyocyten dit effect vermindert.