Arrhythmogenic cardiomyopathy - beyond monogenetic disease
| Promotie: | Dhr. E.T. (Edgar) Hoorntje |
| Wanneer: | 28 november 2023 |
| Aanvang: | 16:15 |
| Promotors: | prof. dr. J.P. van Tintelen, prof. dr. M.P. van den Berg |
| Copromotor: | dr. J.D.H. Jongbloed |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Aritmogene cardiomyopathie - meer dan monogenetische ziekte
De interpretatie van genetische varianten, het beschrijven van de ermee geassocieerde klinische kenmerken en het vinden van nieuwe genetische regio’s in aritmogene cardiomyopathie (ACM) is de rode draad in dit proefschrift van Edgar Hoorntje.
Door verschillende aspecten van genetische varianten te onderzoeken was Hoorntje in staat om twee varianten in lamin A/C (LMNA) en titin (TTN) correct te classificeren. Daarnaast liet Hoorntje zien dat de verminderde kracht ontwikkeling in hartspiercellen van betreffende patiënten het gevolg is van een veranderde structuur binnen een hartspiercel in het geval van de LMNA variant (LMNA c.992G>A), die bovendien een milder klinisch beeld hadden dan gebruikelijk is voor pathogene LMNA varianten.
Bij klinische studies naar dragers van de truncerende TTN variant (TTN c.59926+1G>A) bleek dat (paroxysmaal) atrium fibrilleren een belangrijk kenmerk is van het fenotype, zelfs als er geen gedilateerde cardiomyopathie, atrium vergroting of andere risicofactoren voor atriumfibrilleren zijn. Dankzij een internationale samenwerking kon Hoorntje een uitgebreide database samenstellen met patiënten die een truncerende variant in het desmoplakine (DSP) gen hebben. Dit maakte het mogelijk specifieke regio’s in DSP te identificeren waarin truncerende variaties vaker voorkomen dan bij controles. Ook toonde Hoorntje aan dat het dragen van een dergelijke variant in zo’n regio een risico factor is voor het ontwikkelen van levensbedreigende ritmestoornissen in de loop van het leven.
In dit proefschrift, werden aanwijzingen gevonden dat additionele (genetische) factoren noodzakelijk zijn voor het ontstaan van ACM en mogelijk ook betrokken zijn bij het ziekte beloop. In een grote systematische studie liet Hoorntje zien dat dit inderdaad het geval is bij ACM: dragers van meer dan één schadelijke variant in de genen die geassocieerd zijn met ACM, laten een negatiever ziektebeloop zien. Daarnaast leidde het zoeken naar nieuwe ACM genen tot het analyseren van genen die coderen voor de sarcomeer en voor het eiwit plectine. Hieruit blijkt dat deze genen geen grote rol spelen in de ontwikkeling van ACM.