Understanding compartmentalized cAMP signaling for potential therapeutic approaches in cardiac disease
| Promotie: | Mw. N. (Nshunge) Musheshe |
| Wanneer: | 13 juli 2018 |
| Aanvang: | 16:15 |
| Promotors: | M. (Martina) Schmidt, Prof, prof. dr. M. Zaccolo |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Nieuwe fluorescentie-energieoverdracht (FRET) technieken toekomst voor ontwikkeling targetmedicijnen bij hartfalen
Met behulp van nieuwe fluorescentie-energieoverdracht (FRET) gebaseerde sensor heeft Nshunge Musheshe zich in haar proefschrift gericht op de eiwitten betrokken bij ECC waarvan de PKA-gemedieerde fosforylatie leidt tot tegengestelde effecten op de calciumtransiënten. Dit proefschrift onthult plaatselijke heterogeniteit van cAMP en PKA-afhankelijke fosforylatie van ECC eiwitten afhankelijk van lokale individuele PDE's en fosfatase-activiteit op de verschillende locaties. In dit proefschrift heeft Musheshe aangetoond dat PDE subtypes 2 en 8 uitsluitend bijdragen aan deze verordening en de punten om de functionele relevantie van zich te richten PDE2 en PDE8 en fosfatasen als een manier om de behandeling van hart-en vaatziekten.
De cellulaire boodschapper cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) regelt de frequentie en sterkte van hartcontracties. Ontregeling van deze signaalweg leidt tot hart- en vaatziekten. De cAMP-signaaltransductie wordt ruimtelijk geregeld door fosfodiesterasen (PDEs) enzymen die cAMP afbreken en bijdragen tot compartimentering van het signaal in verschillende subcellulaire compartimenten. Deze verbinding activeert verschillende proteïne kinase A (PKA) “subsets” en resulteert in unieke reacties op individuele extracellulaire stimuli. Het PKA-signaal wordt beëindigd door fosfatasen die PKA-doelen defosforyleren.
In het hart fosforyleert de cAMP-afhankelijke PKA-eiwitten betrokken bij excitatie-contractie koppeling (ECC) en draagt daardoor bij tot nauwkeurige regulering van calcium transiënten cruciaal om de frequentie en sterkte van het hart contractie aan de behoefde van de patiënt aan te passen. PKA lijkt tegenstrijdige processen te reguleren die tegelijktijdig tot een verhoging en verlaging van calcium kunnen leiden, de achterliggende moleculaire mechanismen zijn tot heden niet ontrafelt.
Dit proefschrift zou hoogstwaarschijnlijk nieuwe wegen openen voor geneesmiddelenonderzoek op het gebied van hartfalen.