Development of ¹⁸F-labeled agonist radioligands for PET imaging of the high-affinity state of cerebral dopamine D_2/3 receptors

Op weg naar verbeterde PET bij neuropsychiatrische aandoeningen

Bij neuropsychiatrische aandoeningen als de ziekte van Parkinson, schizofrenie en verslaving, speelt dopamine in de hersenen een grote rol. Onderzoek aan dopaminereceptoren kan onder meer plaatsvinden door Positronemissietomografie (PET). Vladimir Shalgunov beschrijft in zijn proefschrift zijn zoektocht naar betere signaalstoffen om de activiteit van dopaminereceptoren beter in beeld te brengen.

Dopamine is één van de signaalstoffen (neurotransmitters) in de hersenen die signaalstoffen tussen zenuwcellen doorgeven. Een zenuwcel geeft in reactie op een signaal dopamine af, dat op dopaminereceptoren op de volgende zenuwcel terecht komt. In reactie daarop veroorzaken deze receptoren een signaal in de volgende zenuwcel. Omdat men aanneemt dat het aantal en de functie van dopaminereceptoren in veel neuropsychiatrische stoornissen anders is dan bij gezonde mensen, is het interessant om dopaminereceptoren te detecteren bij patiënten, zowel voor diagnose als voor onderzoek.

Hoewel het al mogelijk is om met PET de aanwezigheid van dopaminereceptoren in beeld te brengen met behulp van zogenaamde tracers (radioactief gelabelde stofjes), is deze methode nog niet optimaal. Zo maken de huidige technieken geen onderscheid tussen actieve en inactieve dopaminereceptoren. Er bestaat een aantal tracers die alleen binden aan actieve dopaminereceptoren, en zo alleen de actieve receptoren in beeld brengen. Deze tracers zijn echter niet geschikt voor wijdverspreide toepassing, omdat ze alleen gebruikt kunnen worden in de klinieken die een radiochemisch laboratorium hebben en de tracers zelf kunnen maken. Shalgunov ontwikkelde tijdens zijn promotieonderzoek nieuwe tracers die niet alleen op een selectieve manier aan de actieve dopaminereceptoren binden, maar ook  naar de nabij liggende klinieken te transporteren zijn. Shalgunov testte deze tracers in vitro en in ratten. Hij concludeert dat de nieuwe stoffen aan bijna alle eisen voor PET-tracers voldoen, maar dat er te weinig onderscheid is tussen daadwerkelijk signaal en ruis. Daarom concludeert hij dat de stoffen weliswaar veelbelovende kandidaten zijn en dat de gebruikte grondstof aminomethylchromanen een geschikte stof is, maar dat de moleculen verder geoptimaliseerd moeten worden voordat ze geschikt zijn om te gebruiken voor diagnose of onderzoek.

Vladimir Shalgunov (1986) studeerde 2003-2009 aan de Akademie van Fijne Chemische Technologie te Moskou. Zijn promotieonderzoek voerde hij uit bij de afdeling Nucleaire Geeneskunde en Moleculaire Beeldvorming en bij de onderzoeksinsituut BCN-BRAIN van het UMCG. Het onderzoek werd gefinancierd door GE Healthcare. Na zijn promotietraject was Shalgunov werkzaam als onderzoeker bij de afdeling biologie van BIND RUS LLC in Moskou, Rusland, en is nu van plan om een postdoc te doen bij de Universiteit van Kopenhagen. De titel van zijn proefschrift luidt Development of 18F-labeld agonist radioligands for PET imaging of the high-affinity dopamine D2/3 receptor.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/d29d8c14-d780-4af8-939f-edccc1458c13