Exploring the mechanisms underlying the phenotype of MCAD deficiency with Systems Medicine

Moleculaire factoren die de functie van de vetverbranding beïnvloeden in de gezonde en MCAD-deficiënte lever

Martines richtte zich in haar proefschrift op het enzym Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (MCAD). Een MCAD-deficiëntie is het meest voorkomende aangeboren defect in de vetverbranding bij mensen. Tijdens vasten of hoge koorts, als het lichaam veel energie verbruikt, verbrandt de lever vet om de productie van glucose voor andere organen mogelijk te maken. Zonder behandeling kunnen MCAD-deficiënte kinderen plotseling levensbedreigende lage bloedsuikerwaarden bereiken. Sommige kinderen ontwikkelen echter nooit symptomen. MCAD-deficiëntie wordt tegenwoordig opgespoord in de hielpriek bij pasgeborenen. De behandeling bestaat uit het voorkomen van vasten en de inname van frequente, koolhydraatrijke maaltijden. Dit kan leiden tot overgewicht en de bijbehorende gezondheidsrisico’s.

In haar proefschrift behandelt Martines de vraag welke moleculaire factoren de functie van de vetverbranding beïnvloeden in de gezonde en MCAD-deficiënte lever. De achterliggende hypothese is dat asymptomatische kinderen aanpassingen kunnen hebben in deze factoren. Het onderzoeksproject beslaat een combinatie van computersimulaties en experimentele studies. Computersimulaties lieten zien hoe de vetverbranding gemakkelijk overbelast kan raken zodat tussenproducten ophopen, vooral wanneer MCAD deficiënt is. Vitamine B-gerelateerde co-enzymen verminderden dit risico. Een analyse van de activiteit van genen in de lever bevestigde de belangrijke rol van deze co-enzymen.

In MCAD-deficiënte muizen die blootgesteld werden aan kou, alsmede in huidcellen van asymptomatische MCAD-deficiënte mensen, werden meer moleculaire aanpassingen gevonden. Om de gevolgen van deze aanpassingen te onderzoeken, is het computermodel uitgebreid met mogelijk beschermende processen. Dit heeft geleid tot de identificatie van een aantal beschermende enzymen en co-enzymen, welke uiteindelijk een basis kunnen leggen voor een meer gepersonaliseerde diagnose en risicoanalyse.

CV Anne-Claire Martines

Anne Claire Martines (1981) studeerde Chemische Technologie (bachelor en master) aan de Universiteit Twente in Enschede. Daarna heeft zij een tweede master gevolgd in Medische Biochemie aan de Radboud Universiteit in Nijmegen. Daarna was ze werkzaam als junior researcher in de Experimentele Klinische Chemiegroep bij prof. Dorine Swinkels aan het Radboud universitair medisch centrum. Haar promotieonderzoek vond plaats bij prof. Barbara M. Bakker en Dirk-Jan Reijngoud aan het Universitair Medisch Centrum Groningen en Rijksuniversiteit Groningen. De titel van haar proefschrift luidt: “Exploring the mechanisms underlying the phenotype of MCAD deficiency with Systems Medicine. From computational model to mice to man”.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/71a8e933-da11-496f-a599-647a095bc4c1