Screening for hereditary transthyretin amyloidosis
Screening op erfelijke transthyretine-amyloïdose
Transthyretine amyloïdose (ATTR) is een eiwitvouwziekte waarbij eiwitten een verkeerd gevouwen vorm aannemen en aggregeren tot amyloïd fibrillen, die zich vervolgens afzetten in weefsels en organen, wat leidt tot progressieve orgaandisfunctie. Vroege herkenning van ATTR amyloïdose is van cruciaal belang, aangezien behandeling het meest effectief is wanneer deze vroeg in het ziektebeloop wordt gestart. Het doel van dit proefschrift van Milou Berends is het verbeteren van de vroege diagnostiek en daarmee de prognose door het aandragen van nieuwe screeningsmogelijkheden.
Het eerste deel van dit proefschrift richt zich op genetische diagnostiek bij patiënten met een verdenking op cardiale amyloïdose. Cardiale ATTR amyloïdose wordt gediagnosticeerd met botscintigrafie in combinatie met transthyretine (TTR) genotypering. Analyse met een 12-genen multigenpanel had een diagnostische opbrengt van 4.5%. Wij tonen aan dat bij patiënten met een positieve botscintigrafie (graad 2–3) multigenenpanelanalyse geen toegevoegde waarde heeft ten opzichte van TTR genotypering, behalve in gevallen waarin diagnostische onzekerheid blijft bestaan. Genetisch onderzoek kan patiënten met erfelijke amyloïdose identificeren, waardoor presymptomatische screening bij familieleden mogelijk wordt en personen met een verhoogd risico kunnen worden opgespoord.
Het tweede deel beschrijft serum neurofilament lichte keten (sNfL), een biomarker voor neuronale schade. Wij laten zien dat sNfL een sensitieve biomarker is voor screening en monitoring van ziekteprogressie en behandeleffecten bij perifere dikke vezel neuropathie. De rol van sNfL bij autonome neuropathie vereist nader onderzoek. Daarnaast tonen wij aan dat sNfL metingen verkregen met verschillende immunoassays betrouwbaar met elkaar kunnen worden vergeleken, mits genormaliseerd met behulp van Z-scores.
Het derde deel richt zich op de vroege detectie van cardiale betrokkenheid bij ATTRv amyloïdose. Het gebruik van cardiaal troponine T kan helpen bij identificatie van transthyretine variant (TTRv) dragers met lage tropnine T waarden die geen botscintigrafie nodig hebben, waardoor onnodige beeldvorming kan worden voorkomen zonder verlies van diagnostische nauwkeurigheid. Tenslotte laten wij zien dat minimale cardiale traceropname (graad 1) op de botscintigrafie een vroege marker is voor cardiale betrokkenheid bij TTRv dragers, wat vroege diagnose en interventie mogelijk maakt.