Simulation of biomolecular condensates with Martini3-IDP
Simulation of biomolecular condensates with Martini3-IDP
Binnen onze cellen blijven sommige eiwitten flexibel en dynamisch in plaats van op te vouwen in starre structuren. Deze intrinsiek ongeordende eiwitten (IDPs) kunnen vloeistofachtige biomoleculaire condensaten vormen, zoals oliedruppels in een waterige oplossing, om de cellulaire biochemie te organiseren zonder lipide membranen, terwijl ze voortdurend componenten uitwisselen met hun omgeving.
Het bestuderen van deze voortdurend veranderende assemblages is uitdagend, maar computersimulaties fungeren als een “computationele microscoop”. Ik heb eerst de populaire simulatietool Martini geherkalibreerd en Martini3-IDP ontwikkeld, die de flexibiliteit en uitgestrekte vormen van IDPs correct weergeeft, volledig compatibel met de bestaande Martini-toolkit.
Met dit model heb ik drie belangrijke inzichten verkregen. Ten eerste hebben condensaten die zowel gestructureerde als ongeordende domeinen bevatten, zoals echte eiwitten, een heel andere interne architectuur en tragere interne bewegingen dan vereenvoudigde modellen met alleen ongeordende domeinen. Ten tweede kunnen de scaffold-eiwitten van condensaten de conformatie van cliënt-eiwitten die het druppeltje binnendringen hervormen, wat ontwerpregels onthult voor hoe condensaten de eiwitfunctie kunnen veranderen. Ten derde heb ik een realistisch computermodel van een cellulaire P-body gebouwd, met zes belangrijke eiwitten en RNA-nabootsingen. Dit uit meerdere componenten bestaande condensaat onthulde een zeer ongelijkmatig inwendige met mobiele oplosmiddelholtes en componentspecifiek gedrag.
Samen biedt dit werk een krachtige simulatietool en nieuwe moleculaire inzichten in hoe cellulaire organisatie op basis van druppeltjes werkt, van interne architectuur tot het herprogrammeren van cliënt-eiwitten.