Insights into pathogenic mechanisms and biomarkers for prognosis and monitoring of glycogen storage disease type I (GSD I)
Inzichten in pathogene mechanismen en biomarkers voor prognose en monitoring van glycogeenstapelingsziekte type I (GSD I)
Dit proefschrift van Ruiqi Xiao presenteert een translationele multi-omics studie naar de pathofysiologische mechanismen en potentiële biomarkers van glycogeenstapelingsziekte type I (GSD Ia en Ib).
In hoofdstuk 2 werden met CRISPR/Cas9 gegenereerde hepatocytspecifieke muismodellen voor GSD Ia en Ib systematisch vergeleken aan de hand van fysiologische, biochemische, metabolomische, proteomische en transcriptomische analyses. Beide subtypen vertoonden hepatomegalie, nuchtere hypoglykemie en metabole verstoringen, waarbij deze afwijkingen ernstiger waren bij GSD Ia, in overeenstemming met het klinische beeld bij patiënten.
Hoofdstuk 3 richtte zich op GSD Ia-muizen en onderzocht proteomische veranderingen in lever en plasma onder gevoede en nuchtere omstandigheden, die respectievelijk goed en slecht gecontroleerde metabole toestanden weerspiegelen. Hierbij werden uitgesproken veranderingen gevonden in routes die betrokken zijn bij het koolhydraat- en lipidenmetabolisme, de mitochondriale functie en de stolling, vooral tijdens vasten. Daarnaast werden verschillende circulerende eiwitten geïdentificeerd als potentiële niet-invasieve biomarkers voor leverdysfunctie.
In hoofdstuk 4 werd de klinische relevantie geëvalueerd met behulp van retrospectieve humane serum-, plasma- en levermonsters van GSD Ia- en Ib-patiënten, waaronder patiënten met hepatocellulair adenoom of carcinoom. Dit leidde tot de identificatie van subtype-specifieke eiwitveranderingen gerelateerd aan bloedingsrisico, ontsteking, leverbeschadiging en tumorontwikkeling.
In hoofdstuk 5 werden N-gebonden glycosyleringsprofielen geanalyseerd, wat subtype-specifieke veranderingen en tumor-geassocieerde glycan-remodellering in GSD Ia onthulde.
In het geheel verschaft deze studie nieuwe inzichten in de pathogenese van GSD I en identificeert zij veelbelovende biomarkers voor monitoring, prognose en gepersonaliseerde risicobeoordeling.