At the origin: unravelling apoB-containing lipoprotein biogenesis
Aan de basis: het ontrafelen van de biogenese van apoB-bevattende lipoproteïnen
Het wordt geschat dat 1 op de 8 mensen wereldwijd aan obesitas lijden en wordt in verband gebracht met een reeks metabole complicaties, waaronder dyslipidemie, een belangrijke risicofactor voor atherosclerotische hart- en vaatziekten – wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Dyslipidemie wordt gekenmerkt door verhoogde triglyceriden en apolipoproteïne B (apoB)-bevattende lipoproteïnen, maar de intracellulaire mechanismen die hun biogenese en secretie regelen, zijn nog niet volledig begrepen. Dit proefschrift van Ankia Visser onderzoekt nieuwe regulatoren van het lipoproteïnemetabolisme, met bijzondere aandacht voor de dunne darm, en ontwikkelt instrumenten om de intracellulaire routes die betrokken zijn bij de productie van apoB-bevattende lipoproteïnen beter te bestuderen.
Chylomicronen, de apoB-bevattende lipoproteïnen die door de dunne darm worden geproduceerd, zijn essentieel voor het transport van voedingslipiden en in vet oplosbare vitamines naar perifere weefsels. Dit werk geeft een overzicht van nieuw bewijs dat de biogenese van chylomicronen gepaard gaat met voorheen onbekende cellulaire componenten en belicht belangrijke hiaten in het begrip van hun intracellulaire transport en secretie. Aan de hand van muismodellen toont dit proefschrift aan dat small leucine-rich protein 1 (SMLR1), waarvan eerder werd aangetoond dat het de VLDL-secretie in de lever reguleert, ook een rol speelt bij de verwerking van lipiden in de darmen.
Daarentegen bleek uit functionele studies van glutamate-rich protein 4 (ERICH4), geïdentificeerd door middel van transcriptomische analyses, dat dit geen aantoonbare rol speelt in het lipidenmetabolisme in de darmen van muizen. Ten slotte beschrijft dit proefschrift de ontwikkeling van een transgeen muismodel dat is ontworpen om het intracellulaire transport van apoB te bestuderen, waarbij de huidige technische beperkingen bij het detecteren van apoB in cellen worden benadrukt.
Over het geheel genomen draagt dit werk bij aan een beter begrip van de intracellulaire biologie van apoB-bevattende lipoproteïnen en biedt het nieuwe inzichten in de mechanismen die ten grondslag liggen aan dyslipidemie en metabole aandoeningen.