Redox signaling, type-I interferon and neutrophil extracellular traps in systemic lupus erythematosus

Redoxsignalering, type-I interferon en neutrofiele extracellulaire vallen bij systemische lupus erythematodes

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door ontsteking en immuungemedieerde weefselschade. Lupus nefritis (LN), een vorm van glomerulonefritis (GN), is één van de meest ernstige orgaanmanifestaties van SLE. SLE treft onevenredig veel vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mensen van Aziatische, Afrikaanse, en Zuid-Amerikaanse afkomst. Bovendien presenteert SLE zich met diverse symptomen, die één of meerdere organen aantasten. Vroeg diagnose en nieuwe behandelingsopties zijn essentieel voor het verbeteren van de vooruitzichten voor SLE patiënten. Ook zijn er overeenkomsten met andere auto-immuunziekten wat betreft het ziekteverloop, wat aanzienlijke uitdagingen oplevert voor de classificatie en behandeling van SLE.

De pathogenese van SLE is complex en is geassocieerd met de productie van auto-antilichamen, en meerdere genetische, omgevings- en hormonale factoren. Bovendien worden verhoogde apoptose, verminderde fagocytaire klaring, ontregeld oxidatief metabolisme in neutrofielen en vorming van neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) vaak waargenomen bij SLE-patiënten. Onderzoeken hebben aangetoond dat overmatige NET-vorming, samen met de verminderde klaring van NETs, gecorreleerd is met de ernst van de ziekte. Daarnaast lijkt type I interferon (IFN-α), een ontstekingscytokine, een primaire rol te spelen in de pathogenese van SLE.

Redoxreacties zijn chemische reacties waarbij elektronen worden overgedragen tussen twee stoffen.  Tijdens deze processen komt chemische energie vrij. Vrijgekomen chemische energie kan ook worden opgeslagen als biologisch beschikbare energie, wat verschillende biochemische reacties aanstuurt. Reactieve zuurstofmoleculen (ROS) zijn bijproducten van onvolledige zuurstofreductie in deze reacties. Oxidatieve stress is een fenomeen dat wordt veroorzaakt door een overvloed aan ROS in cellen en weefsels welke sterker is dan de antioxidant afweersystemen. Recent hebben verschillende onderzoeken de relatie tussen oxidatieve stress bij een breed scala aan ziekten, waaronder SLE, onderzocht. Verhoogde oxidatieve stress is gerelateerd aan immuundysregulatie, afwijkende celdood processen, productie van autoantilichaam, verhoogde weefselschade en ziekteactiviteit. Om oxidatieve stress tegen te gaan, hebben organismen verdedigingsmechanismen ontwikkeld. De transcriptiefactor Nrf2 is verantwoordelijk voor het reguleren van een groot spectrum aan antioxidant- en anti-inflammatoire genen, voornamelijk als reactie op oxidatieve stress. Studies hebben aangetoond dat een tekort aan Nrf2 de productie van antioxidant enzymen onderdrukt, wat op zijn beurt ontstekingsreacties versnelt.

Hoofdstuk 2 van het onderzoek van Lu Liu onderzoekt de activiteit van IFN-α bij lupus nefritis (LN) en toont aan dat de expressie van het myxovirusresistentie-eiwit A (MxA) verhoogd is in bepaalde LN-klassen, maar dat dit geen definitieve marker is om LN van andere vormen van glomerulonefritis te onderscheiden. Hoofdstuk 3 onderzoekt redox-biomarkers bij LN en identificeert vrije thiolen in het plasma als een mogelijke marker. Hoofdstuk 4 verkent de interactie tussen oxidatieve stress en NETs, en onthult een negatieve correlatie tussen NETs en vrije thiolen bij de ziekte. Hoofdstukken 5 en 6 richten zich op de rol van Nrf2 bij SLE, en benadrukken het therapeutisch potentieel van agonisten die antioxidantgenen opreguleren.

Over het geheel genomen zijn de redoxniveaus in verschillende stadia van SLE onderzocht. De uitgebreide en systematische studies toonden de gevolgen van redox disbalans in de pathogenese van SLE aan. Wat betreft toekomstig onderzoek naar SLE kan de activatie van de Nrf2-route met medicijnen of dieet verder onderzocht worden en daarnaast mogelijke medicijnen die NET-vorming kunnen remmen. Bovendien zal de interactie tussen oxidatieve stress en NETs bij het ontstaan van SLE nog verder worden onderzocht moeten worden, wat uiteindelijk inzichten kan bieden voor betere  gepersonaliseerde behandeling bij SLE.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/b5eecd3b-2e0f-454a-bb8c-b99018c95586