Mechanics dictate stromal cell – ECM dynamic interactions: studies using organ-derived ECM hydrogels
Mechanica dicteert dynamische interacties tussen stromale cellen en ECM's: studies met orgaanafgeleide ECM-hydrogels
Dit proefschrift van Fenghua Zhao onderzoekt hoe de mechanische eigenschappen van de extracellulaire matrix (ECM) het celgedrag beïnvloeden. Het richt zich daarbij op processen zoals differentiatie, matrixremodellering en vasculaire vorming. De studie besteedt bijzondere aandacht aan deze mechanismen in de context van fibrotische aandoeningen en wondgenezing. ECM hydrogels afkomstig van organen zijn ontwikkeld als geavanceerde 3D kweeksystemen die de mechanica van weefsels in vivo nauwkeurig nabootsen, waardoor observatie van cel–matrix interacties mogelijk wordt.
Uit vergelijkende studies van hydrogels afkomstig van verschillende organen bleek dat ECM verkregen uit huidweefsel het meest effectief de vorming van vasculaire netwerken bevorderde. Dit benadrukt de overheersende rol van ECM mechanica boven biochemische samenstelling bij het ondersteunen van angiogenese. Fibroblasten bleken dynamisch samen te werken met endotheelcellen, waarbij zij de ECM microomgeving aanpasten om vaatvorming te faciliteren.
Door de ECM stijfheid te moduleren met ruthenium-crosslinking, is aangetoond dat verhoogde matrixstijfheid de myofibroblastaire differentiatie van fibroblasten in 2D-culturen bevordert. In 3D kweken beïnvloedde een stijfheidsgradiënt de oriëntatie van fibroblasten en veroorzaakte het verschillende patronen van ECM remodellering in zones met uiteenlopende stijfheid. Daarnaast vertoonden mesenchymale stamcellen afkomstig uit de navelstreng (UC-MSC’s) eveneens stijfheidsafhankelijke remodelleringsgedragingen. Deze reacties werden deels gereguleerd door het mechanosensitieve ionkanaal Piezo1, dat matrixcontractie en -afbraak op een stijfheidsspecifieke manier beïnvloedde.
Deze studie biedt nieuwe mechanistische inzichten in hoe ECM mechanica het celgedrag en de celbestemming aanstuurt. Het introduceert veelzijdige in vitro modellen voor het bestuderen van fibrotische micro-omgevingen en identificeert Piezo1 als een mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt. De bevindingen leggen een basis voor de ontwikkeling van antifibrotische en regeneratieve strategieën die zijn afgestemd op de biomechanische eigenschappen van ziek weefsel.