Exploring therapeutic strategies in heart failure with preserved ejection fraction
Onderzoek naar therapeutische strategieën bij hartfalen met behouden ejectiefractie
In dit proefschrift van Horly Li is er gebruik gemaakt van een multi-hit muismodel om nieuwe therapeutische strategieën voor hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) te onderzoeken. Deze strategieën richtten zich op de modulatie van belangrijke metabole en inflammatoire signaalroutes.
Het eerste doelwit van interesse was nicotinamide N-methyltransferase (NNMT), een sleutelenzym in de nicotinamide-route waarvan is aangetoond dat het bijdraagt aan de pathogenese van HFpEF. Er is aangetoond dat remming van NNMT cardioprotectieve effecten had die zorgden voor structurele en functionele verbeteringen. Deze effecten zijn vergelijkbaar met die van SGLT2-remmers, de huidige standaardbehandeling. Ondanks de overeenkomstige uitkomsten werd er gevonden dat deze middelen via verschillende mechanismen werken. Ook is het effect van MCC950, een remmer van het NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasoom onderzochte. Er werd gezien dat MCC950 leidde tot cardiale verbeteringen, wat de therapeutische potentie van het aangrijpen van inflammatoire pathways bij HFpEF verder onderstreept.
Hoewel mannen en vrouwen gedurende hun leven vergelijkbare cardiovasculaire risicofactoren ervaren, uit hartfalen (HF) zich op een geslachtsspecifieke manier. De onderliggende pathofysiologische mechanismen zijn echter nog niet duidelijk. Daarom onderzochten wij de ontwikkeling van HF bij mannelijke en vrouwelijke muizen waarbij we gebruik maakten van ons multifactoriële HF-model. Wij zagen dat mannelijke muizen HF ontwikkelden met een meer verlaagde ejectiefractie en patchy fibrose, terwijl vrouwelijke muizen een HFpEF-achtig fenotype vertoonden met diffuse, interstitiële fibrose. Behandeling met het traditionele HF-medicijn Eplerenone resulteert in mannen wel in verbetering van cardiale functie en structuur, terwijl dit in vrouwen niet zo was. We testten vervolgens Mesalazine, een niet-tradtioneel HF medicijn met bewezen anti-inflammatoire en anti-fibrotische werking en vonden dat dit medicijn cardiale functie en structuur verbeterde in zowel mannelijke als vrouwelijke muizen met HF.
Samenvattend levert dit werk preklinisch bewijs dat het aangrijpen op metabole en inflammatoire processen in HFpEF kan resulteren in verbetering van hartspierfunctie. Daarnaast toont het ook aan dat ontwikkeling van HF verschillende kenmerken heeft in mannelijke en vrouwelijke muizen, waarbij geslachtsspecifieke behandelstrategieën mogelijk toegevoegde waarde kunnen opleveren.