Structure-function relationship of the molecular chaperone DNAJB6b at atomistic resolution
Hoe moleculaire chaperone DNAJB6b de aggregatie van polyglutamine-rijke eiwitten onderdrukt
Eiwitten moeten correct vouwen en assembleren om de cellulaire functie te behouden. Wanneer dit proces mislukt, kunnen afwijkende aggregatie en fasescheiding leiden tot ziekte. In dit proefschrift onderzoekt Vasista Adupa de moleculaire mechanismen waarmee het moleculaire chaperone DNAJB6b de aggregatie van polyglutamine-rijke eiwitten onderdrukt, met een focus op het begrijpen hoe sequentiekenmerken en conformationele dynamiek de chaperone-activiteit reguleren.
Met behulp van een combinatie van all-atom en coarse-grained moleculaire dynamica-simulaties ontleedt Adupa het conformationele landschap van DNAJB6b en de interacties ervan met aggregatiegevoelige substraten. Hij besteedt bijzondere aandacht aan het auto-inhiberende mechanisme van DNAJB6b en aan hoe specifieke residuen deze regulerende toestand stabiliseren, evenals aan hoe deze auto-inhibitie wordt opgeheven bij interactie met substraateiwitten.
Parallel hieraan ontwikkelt Adupa een coarse-grained modelleringskader en kalibreert dat aan de hand van all-atom simulaties om polyglutamine-aggregatie te bestuderen over lengte- en tijdschalen die buiten het bereik van atomistische modellen liggen, en om te onderzoeken hoe chaperones deze processen beïnvloeden.
Gezamenlijk bieden deze benaderingen moleculair inzicht in hoe chaperones de aggregatie en het fasegedrag van eiwitten moduleren, en leggen ze de basis voor computationele strategieën om sequentie-afhankelijke aggregatiemechanismen te bestuderen. De resultaten dragen bij aan een mechanistisch begrip van proteostase en bieden een basis voor het onderzoeken van chaperone-afhankelijke routes bij eiwitvouwingsziekten.
Vasista Adupa voerde zijn onderzoek uit bij het Zernike Institute for Advanced Materials, met financiering van NWO. Hij vervolgt zijn loopbaan als postdoc bij deze universiteit.