Unraveling the role of PERK in glioblastoma; implications for therapy

Het ontrafelen van de rol van PERK bij glioblastoom; implicaties voor de therapie

Glioblastoom (GB) is de meest voorkomende en agressieve vorm van primaire kwaadaardige tumoren in het centrale zenuwstelsel. De prognose van GB patiënten is doorgaans slecht, gemiddeld rond de 15 maanden na diagnose, aangezien zelfs de meest intensieve behandelingen zelden leiden tot een significante verbetering van de overlevingskansen.

GB is een sterk heterogene tumor waarbij GB stamcellen (GSCs) een belangrijke rol spelen. De 'Unfolded Protein Response' (UPR) is een moleculair mechanisme dat de proteïnehomeostase in de cel handhaaft. Dit mechanisme wordt geactiveerd bij stressvolle omstandigheden. Voorbeelden van dergelijke omstandigheden zijn virale infecties, een tekort aan voedingsstoffen of zuurstofgebrek (hypoxie). Deze situaties veroorzaken stress in het endoplasmatisch reticulum (ER). De activatie van de ER stress sensoren PERK, IRE1 en ATF6 in cellen vormt de eerste stap in de UPR en bepaalt uiteindelijk of een cel overleeft of dood gaat. Daarbij toont recent onderzoek aan dat de UPR-sensoren PERK en IRE1 andere functies hebben, waaronder het reguleren van de dynamiek van het cytoskelet.

De primaire doelstelling van het onderzoek in dit proefschrift van Liang Dong is om zowel de canonieke (klassieke UPR) als niet-canonieke functies (niet in UPR) van PERK te onderzoeken, evenals de rol van PERK in de regulatie van GSCs en als mogelijk therapeutisch doelwit. We onderzochten specifiek de aanpassing van GSCs aan toenemende extracellulaire matrix (ECM)-stijfheid, PERK-afhankelijke moleculaire mechanismen die GSC-adhesie en differentiatie reguleren, en de mogelijkheid om PERK als therapeutisch doelwit te gebruiken in GB.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/097b2517-d8a7-4e4f-af0d-a0e94f3d55e8