Deciphering phospholamban cardiomyopathy
Het ontcijferen van fosfolamban-cardiomyopathie
Hartfalen is wereldwijd een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte, en wordt gekenmerkt door een hart dat niet sterk genoeg pompt om het lichaam van voldoende bloed te voorzien. Bij een deel van de patiënten wordt hartfalen veroorzaakt door erfelijke afwijkingen in het DNA die de werking van de hartspier verstoren. Een voorbeeld hiervan is een verandering in het phospholamban (PLN)-gen, de zogenoemde PLN p.Arg14del (R14del)-variant. Deze variant kan leiden tot een ernstige en onvoorspelbare hartspierziekte en komt in Nederland relatief vaak voor, bij naar schatting ongeveer 1 op de 5.000 tot 10.000 inwoners.
Dit proefschrift van Frits Deiman onderzoekt hoe de PLN R14del-variant hartziekte veroorzaakt en hoe deze kennis kan bijdragen aan betere diagnostiek en behandeling. Eerst wordt een overzicht gegeven van de huidige kennis over PLN-gerelateerde hartziekte en behandelopties. Vervolgens wordt het DECIPHER-PLN-cohort opgezet, waarin variant dragers met en zonder ziekte langdurig worden gevolgd om het ziekteproces beter te kunnen begrijpen.
Met behulp van geavanceerde technieken worden eiwitten en metabolieten in het bloed geïdentificeerd die mogelijk kunnen helpen voorspellen welke PLN R14del-dragers een verhoogd risico hebben op ziekteverergering. Daarnaast laat dit proefschrift zien dat veranderingen in eiwitten en hun regulatie leiden tot verstoringen in de calciumhuishouding en samentrekking van de hartspier. Tot slot wordt een nieuwe behandelingsstrategie onderzocht: RNA-therapie. In een menselijk hartspiercelmodel verminderde deze therapie schadelijke samenklontering van het PLN-eiwit en verbeterde de therapie de hartspierfunctie. Ook wordt beschreven hoe RNA-therapie toepasbaar is bij andere vormen van hartfalen.
Samen dragen deze bevindingen bij aan een beter begrip van erfelijke hartziekten zoals PLN R14del en aan de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelingen voor patiënten met erfelijke hartafwijkingen.