Development of immunomodulatory dual signaling proteins for cancer immunotherapy
Ontwikkeling van Immunomodulerende Dual Signaling Proteins voor Kankerimmunotherapie
Immunotherapie heeft de behandeling van kanker sterk verbeterd, met baanbrekende resultaten dankzij immuun-checkpointremmers. Checkpointremmers blokkeren de moleculaire "remmen" waarmee kankercellen zich verschuilen voor het immuunsysteem. Toch kunnen veel patiënten en soorten kanker nog steeds niet effectief worden behandeld met de huidige therapeutica. De ontwikkeling van nieuwe Dual Signaling Proteins (DSPs), moleculen die zijn ontworpen om tegelijkertijd op twee immuundoelen te werken, pakt deze beperkingen aan.
Dit proefschrift van Lisa Jacob onderzoekt hoe het DSP-platform kan worden ingezet om resistentie te overwinnen en het bereik van immunotherapie te vergroten. We ontwikkelden DSP107, een bispecifiek molecuul dat het CD47 "don’t eat me" signaal blokkeert en tegelijkertijd de co-stimulerende signaalroute 4-1BB activeert, die T-celactiviteit versterkt. DSP107 vertoonde sterke antikankeractiviteit tegen hematologische maligniteiten, werkte synergetisch met therapeutische antilichamen, en het gunstige veiligheidsprofiel ondersteunde de start van klinische studies in 2020.
Daarnaast ontwikkelden we DSP216, gericht op HLA-G, een immuun-checkpoint dat, ondanks dat het al meer dan 25 jaar geleden werd ontdekt, nog niet succesvol klinisch is aangepakt, in combinatie met CD47. Met behulp van een AND-gate strategie is DSP216 alleen actief op cellen die beide checkpoints samen tot expressie brengen, waardoor effecten buiten de tumor worden geminimaliseerd terwijl krachtige antitumoractiviteit behouden blijft.
Tot slot onderzochten we TSP215, een trispecifiek molecuul, maar we ontdekten dat het immuunactiverende signaal onafhankelijk van doelbinding werd geactiveerd, wat veiligheidszorgen opriep en de noodzaak van zorgvuldig ontwerp bij multispecifieke therapieën benadrukt.Dit proefschrift onderstreept het potentieel van DSP's om de effectiviteit, precisie en veiligheid van kankerimmunotherapie te verbeteren.