Unravelling the molecular mechanisms underlying mitochondrial dysfunction in metabolic diseases
Het ontrafelen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan mitochondriale disfunctie in metabole ziekten
Ons lichaam heeft energie nodig om goed te kunnen functioneren. In het lichaam wordt deze energie geproduceerd door kleine organellen die mitochondriën worden genoemd. Deze mitochondriën bevatten hun eigen set genetisch materiaal, bekend als mitochondriaal DNA (mtDNA). Mitochondriën zijn de krachtpatsers van de cel en hun functie wordt vaak verstoord bij ziekten, vooral bij stofwisselingsziekten, zoals myopathieën en vette leverziekten (oftewel niet-alcoholische steatohepatitis; NASH). De oorzaak-gevolg relatie hierin is echter niet duidelijk. In zijn proefschrift bestudeerde Mposhi moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan mitochondriale disfunctie bij onverklaarde myopathieën en bij NASH. Bovendien onderzocht hij experimentele therapieën, die gebruikmaken van koolmonoxide (CO)-afgevende moleculen (CORM's), om de mitochondriale gezondheid te verbeteren.
De effecten van methylering van mitochondriaal DNA op mitochondriale genexpressie suggereren dat epigenetische regulatie mogelijk een rol speelt bij het ontstaan en/of de progressie van de ziekte. Mposhi bestudeerde de effecten van mtDNA-methylatie in NASH en myopathie. Toename van mtDNA-methylering gaat gepaard met een afname van de cellulaire energieproductie en dit geeft een mogelijke oorzaak voor mitochondriale disfunctie aan. Aanvullend werk dat Mposhi in zijn proefschrift presenteert, laat zien dat de mitochondriale functie kan worden verbeterd door middel van lage concentraties van CO. Omdat CO mogelijk mitochondriale ademhalingsstoornissen kan verbeteren en bekend is dat het de regeneratie van de lever bevordert, kan het mogelijk worden gebruikt om chronische ziekten zoals NASH te behandelen.
Dit proefschrift toont dus aan dat mtDNA-methylatie een rol speelt bij het ontstaan van mitochondriale disfunctie en daarmee cellulair lipide en energie metabolisme verslechtert. Daarnaast ontwikkelde Mphosi mogelijke therapeutische interventies op basis van CO voor de behandeling van metabole ziekten.
CV Archibold Mposhi Archibold Mposhi (1988) studeerde Molecular Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij de afdelingen Maag-, Darm- en Leverziekten en Pathologie & Medische Biologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. De titel van zijn proefschrift luidt: Unravelling the molecular mechanisms underlying mitochondrial dysfunction in metabolic diseases.