Molecular and clinical determinants of pathogenic protein aggregation

Correcte eiwitvouwing is essentieel voor het leven, maar in de complexe cellulaire omgeving lopen eiwitten risico op verkeerd vouwen en / of aggregeren. Eiwitaggregatie, vooral van zogenaamde amyloïden, is een kenmerk van veel neurodegeneratieve ziekten. Begrijpen hoe amyloïden vormen, welke factoren het begin en de snelheid van aggregatie beïnvloeden en hoe deze processen kunnen worden geremd, is van belang voor ziekten zoals Alzheimer, Parkinson, Huntington (HD) en spinocerebellaire ataxien (SCA's). Bij HD en sommige SCA's leiden mutaties tot eiwitten met abnormaal lange polyglutamine (polyQ) ketens, die aggregatiegevoelig zijn. Wij onderzochten hoe genetische factoren polyQ-aggregatie en toxiciteit moduleren. Cellen bezitten moleculaire chaperones om te helpen bij het correct vouwen van eiwitten en het voorkomen van aggregatie; we concentreerden ons hier op de anti-aggregatie-eigenschappen van één speciale chaperonne, DNAJB6, en karakteriseren het als een krachtige onderdrukker van amyloïde aggregatie. Onze data tonen aan dat polyQ-moleculen kunnen partitioneren in vloeistofachtige "condensaten" voordat ze samenklonteren tot amyloïden. DNAJB6 kan co-condenseren met deze polyQ-assemblages en hun overgang naar amyloïden blokkeren, grotendeels onafhankelijk van andere cellulaire eiwitafbraakroutes. In cellen van SCA3/MJD patiënten, die wordt aangedreven door polyQ-aggregatie, is daarnaast onderzocht welke potentiële genetische factoren bepalend zijn voor de leeftijd bij aanvang (AO) van ziekte We ontdekten een sterke afhankelijkheid van AO-variabiliteit van de geografische oorsprong van het getroffen individu, maar verschillende DNAJB6 levels waren niet gecorreleerd met AO. Onze analyses hebben echter wel geleid tot nauwkeurigere modellen voor de voorspelling van AO die cruciaal zijn voor genetische counseling en rekrutering van risicopersonen voor verder klinische onderzoek.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/e1e539ea-50cf-47d6-bc75-0cbbf963d770