Exploiting genomic instability as an Achilles’ heel in cancer

Genomische instabiliteit benutten als een achilleshiel bij kanker

Genoominstabiliteit is een kenmerk van agressieve vormen van kanker. Een belangrijke oorzaak hiervan is de DNA-schade die wordt veroorzaakt door oncogen-geïnduceerde replicatiestress (RS). Genoom instabiele kankers zijn in toenemende mate afhankelijk van zogenaamde celcyclus checkpoints om te kunnen overleven met RS, wat een achilleshiel zou kunnen zijn van tumoren met verhoogde niveaus van RS. De cellulaire gevolgen van RS zijn echter onduidelijk en methodes ontbreken om tumoren met RS te identificeren.

In zijn proefschrift beschrijft Guerrero Llobet onderzoek naar de biologische effecten van oncogen-geïnduceerde RS in tumorcellen, de therapeutische mogelijkheden bij kankers die worden gekenmerkt door hoge niveaus van RS, en ontwikkelt hij methodes om de identificatie van tumoren met RS te verbeteren. Immunohistochemische analyse van RS-niveaus in relatie tot oncogene expressie in borstkankerweefsels liet zien dat triple-negatieve borstkankers (TNBC) de hoogste niveaus van RS hebben, wat gecorreleerd was met expressie van de Cycline E en c-Myc oncogenen. Daarnaast heeft hij de gevolgen van oncogene overexpressie op DNA-replicatie kinetiek en mitotische progressie bestudeerd in experimentele modellen, wat liet zien dat Cycline E1 of Cdc25A-geïnduceerde RS leidt tot genoominstabiliteit, en gevoeligheid voor remmers van ATR of WEE1. Ten slotte ontwikkelde hij een op mRNA-expressie gebaseerde ‘vingerafdruk’ voor oncogen-geïnduceerde RS om tumoren te categoriseren op basis van hun RS-niveaus. Deze methode identificeerde diffuus grootcellig B-cell lymfoom, eierstokkanker en TNBC als kankers met verhoogde RS.

Concluderend heeft Guerrero Llobet de cellulaire gevolgen van oncogen-geïnduceerde RS in kaart gebracht in experimentele modellen en patiëntweefsels, en heeft hij een methode ontwikkeld om patiëntenselectie te faciliteren voor therapeutische benaderingen die gericht zijn op RS.

CV Sergi Guerrero Llobet Sergi Guerrero Llobet (1989) studeerde Biotechnologie (BSc) aan de Universitat de Vic in Barcelona, Spanje en Biomedical Research (MSc) aan de Universitat Pompeu Fabra, ook in Barcelona, Spanje. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij de afdeling Medische Oncologie onder begeleiding van Prof. dr. Marcel van Vugt aan het Universitair Medisch Centrum Groningen. De titel van zijn proefschrift luidt: Exploiting genomic instability as an Achilles’ heel in cancer.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/ac5eedde-e5c6-4134-8c67-5ec4f111ad0a