Target-based drug discovery: from protein structure to small-molecules by MCR chemistry

Systematische eiwit-hervouwingsmethode opgezet

Doelgericht geneesmiddelenonderzoek begint met identificatie en validatie van het doelwit zodat deze gebruikt kan worden voor lead screening. De grote meerderheid van goedgekeurde geneesmiddelen hebben eiwitten als hun doelwit. Wanneer een eiwit is geïdentificeerd, kunnen lead-moleculen worden gevonden door middel van high-throughput screening of fragment-based drug discovery. Op isocyanide gebaseerde multicomponentreacties (IMCR) zijn veruit de meest veelzijdige reacties die relatief complexe moleculen kunnen creëren in één reactie.  Belangrijker is dat het ontwikkelen van wijzigingen in IMCR’s de diversiteit in de moleculen aanzienlijk verbeterd.

In zijn proefschrift heeft Yuanze Wang een systematische eiwit-hervouwingsmethode opgezet, waarmee de invloed van zogenoemde ‘helper’ moleculen, pH, buffer systemen en tijd op het eiwit hervouwingsproces in een high-throughput opstelling kon worden geëvalueerd. 

In het chemie gedeelte beschrijft hij een snelle en efficiënte synthese van aminotetrazolopyrazinone derivaten, isoquinoline derivaten, benzo[d]azepinone verbindingen, thienopyridine verbindingen en tetrazool gefuseerde heterocyclische verbindingen door middel van een Ugi met een voorafgaande cyclisatie strategie. Daarnaast wordt ook een bibliotheek van positionele isomeren van 1H-tetrazolen en 5H-tetrazolen beschreven voor het testen van de bindingshypothese van tetrazool isomeren in fragment-based drug discovery.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/fdaec437-8597-4b26-9b4b-576be8da8739