Electrochemical and enzymatic synthesis of oxidative drug metabolites for metabolism studies

Nieuwe methodes selectieve synthese Fase I oxidatieve metabolieten van geneesmiddelen

Het proefschrift van Turan Gül heeft tot doel het vergroten van de gereedschapskist van electrochemische en enzymatische methodes voor de selectieve synthese van Fase I oxidatieve metabolieten van geneesmiddelen die worden gekatalyseerd door CYP450 en FMO enzymen. Dit om deze in voldoende grote hoeveelheden te produceren voor verdere karakterisering en toxiciteitstests. De karakterisering en identificatie van geneesmiddelmetabolieten is uitgevoerd door middel van hogedruk-vloeistofchromatografie gekoppeld met tandem-massaspectrometrie.

Metabolismestudies spelen een belangrijke rol in de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen aangezien de vroege detectie van  mogelijk giftige geneesmiddelmetabolieten veel tijd en geld kan besparen. Tijdens het metabole omzettingsproces in het lichaam wordt de oxidatie van een geneesmiddel gekatalyseerd door specifieke enzymen. Dat kan tot activatie of inactivatie van het molecuul leiden. Het Fase I metabolisme omvat de primaire oxidatiereacties waaronder heteroatoom dealkylatie/oxidatie en aromatische hydroxylatie reacties die voornamelijk door de cytochroom P450 (CYP450) enzymfamilie worden gekatalyseerd en in mindere mate door de flavine-bevattende monooxygenase (FMO) enzymfamilie.

Het gebruik van in vivo en in vitro experimentele modellen, zoals diermodellen, levermicrosomen en geïsoleerde enzymen levert informatie over metabolisme van geneesmiddelen wat betreft de oxidatiereacties gekatalyseerd door CYP450 en FMO. Desondanks zijn deze vaak onvoldoende geschikt voor synthese op preparatieve schaal. Hoewel organische synthesemethodes dit probleem kunnen oplossen, zijn in de meeste gevallen extreme reacties, gevaarlijke chemicaliën en meerdere reactiestappen noodzakelijk. Electrochemie (EC) is wat dit betreft een interessant alternatief dat mogelijk meer geschikt is voor schonere en simpelere synthese van geneesmiddelmetabolieten op preparatieve schaal. Bovendien is electrochemie in combinatie met massaspectrometrie (MS) een opkomende instrumentele techniek voor gedetailleerde studie van het oxidatieve metabolisme van geneesmiddelen.

Turan Gül promoveert aan de RUG op onderzoek dat hij uitvoerde bij de afeling Analytische Biochemie van GRIP. Het werd gefinancierd door de Dutch Technology  Foundation (STW). Hij zet zijn loopbaan voort als junior scientist bij Proxy Laboratories/Eurofins&Sinensis Life Sciences.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/850b31a7-dd5f-47db-bdde-88af32276ad2