Compartmentalized signaling in the lung - A-kinase anchoring proteins as novel drug targets for chronic obstructive pulmonary disease

Herstel werking AKAP’s wellicht nieuwe therapeutische benadering voor COPD

Het onderzoek van Wilfred Poppinga heeft zich gericht op de rol van A-kinase anchoring proteins  (AKAPs) in de long, in het bijzonder met betrekking tot de luchtwegverwijdende effecten van bèta-agonisten en luchtwegontsteking bij COPD (chronic obstructive pulmonary disease). AKAPs vormen een familie van eiwitten die allemaal de mogelijkheid hebben het enzym PKA te binden noodzakelijk om tal van cellulaire processen op een goede wijze te laten verlopen zoals de werking van bèta-agonisten.

COPD wordt gekenmerkt door een progressieve afname van de longfunctie, vooral veroorzaakt door sigarettenrook. Hierbij spelen ontstekingsprocessen en bronchusvernauwing een belangrijke rol. Er zijn aanwijzingen dat de AKAP-subtypen AKAP5 en AKAP12 belangrijk zijn voor de effectiviteit van bèta-agonisten. Daarnaast zouden ze een rol kunnen spelen bij de luchtwegontsteking. Daarom vormen deze AKAPs mogelijk een nieuw therapeutisch aangrijpingspunt bij COPD.

Het onderzoek Van Poppinga toonde aan dat humane luchtwegspiercellen, die zowel een rol spelen bij luchtwegvernauwing als -ontsteking, verschillende AKAPs bezitten en dat vooral de hoeveelheid van AKAP5 en AKAP12 werd verminderd na blootstelling van deze cellen aan sigarettenrook. Ook in longen van COPD-patiënten werd minder AKAP5 en AKAP12 aangetroffen dan normaal. In de luchtwegspiercellen werd bovendien aangetoond dat AKAPs een ontstekingsremmende werking bezitten bij blootstelling aan sigarettenrook. De ontstekingsremmende werking van AKAPs, met name AKAP5 en AKAP12, werd ondersteund door bevindingen in een diermodel voor COPD.

Vooral AKAP12 bleek ook belangrijk voor een effectieve werking van bèta-agonisten: luchtwegspieren van muizen zonder AKAP12 ontspanden minder goed na toediening van bèta-agonisten dan die van normale muizen. Bovendien bleek het AKAP12 gen bij mensen verschillende varianten te bezitten die de bronchusverwijdende werking van bèta-agonisten beïnvloeden. Hierbij speelt de aminozuursamenstelling van AKAP12 een rol, mogelijk door verandering van de bindingseigenschappen.

De verminderde hoeveelheid AKAP5 en AKAP12 bij COPD-patiënten kan dus bijdragen aan de luchtwegontsteking en verminderde werking van bèta-agonisten bij deze patiënten. Herstel van de werking van AKAPs zou een geheel nieuwe therapeutische benadering voor COPD kunnen zijn.

Wilfred Poppinga promoveert aan der RUG op onderzoek dat hij uitvoerde bij de afdeling Moleculaire Farmacologie van het Groningen Research Institute for Pharmacy (GRIP) en bij het Groningen Research Institute for Asthma and COPD (GRIAC). Bij de universiteit van Washington vervolgt hij zijn loopbaan als Senior Fellow.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/36ec4119-6f50-4821-9d58-da237ccd22a5