Acetylcholine beyond bronchoconstriction

Rol acetylcholine in ontsteking en slijmproductie bij astma en COPD

Loes Kistemaker laat voor het eerst zien dat acetylcholine selectief via M3-receptoren bijdraagt aan ontsteking en structurele veranderingen in de luchtwegen bij astma en chronisch obstructief longlijden (COPD). Tevens vond zij de eerste aanwijzing dat ontsteking bij COPD wordt bevorderd door acetylcholine-afgifte uit zenuwen. Dit suggereert dat patiënten met astma of COPD meer baat zouden kunnen hebben bij M3-selectieve blokkers dan aanvankelijk gedacht.

Het doel van het promotieonderzoek van Kistemaker was de rol te onderzoeken die acetylcholine speelt bij de chronische ontsteking die kenmerkend is voor astma en COPD. Ook wilde zij achterhalen via welke subtypen muscarine-receptoren dit precies werkt. Dit, om specifiekere behandeling van astma en COPD mogelijk te maken. Astma en COPD zijn veel voorkomende chronische longziekten, die gekenmerkt worden door toegenomen luchtwegvernauwing, wat leidt tot ademhalingsproblemen. De signaalstof acetylcholine, die onder andere wordt vrijgemaakt bij stimulatie van zenuwen in de luchtwegen, draagt in belangrijke mate bij aan deze luchtwegvernauwing door contractie van spieren rond de luchtwegen en slijmproductie. Om deze reden worden patiënten met obstructieve longziekten vaak behandeld met muscarine-receptorblokkers, om de effecten van acetylcholine op deze muscarine-receptoren tegen te gaan. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat acetylcholine tevens bij zou kunnen dragen aan de chronische ontsteking en structurele veranderingen in de luchtwegen die kenmerkend zijn voor astma en COPD. De resultaten van Kistemakers onderzoek laten zien dat de zogenaamde muscarine-M3-receptoren hierin een belangrijke rol spelen. Zowel ontsteking na blootstelling aan sigarettenrook als structurele veranderingen in de luchtwegen na blootstelling aan allergeen zijn verminderd bij muizen die geen M3-receptor bezitten, terwijl dit niet geldt als ze geen M1- of M2-receptor bezitten. Door op een slimme manier gebruik te maken van muizen die de muscarine-M3-receptor alleen missen in structurele cellen dan wel in ontstekingscellen, laten we zien dat dit bij sigarettenrook voornamelijk gemedieerd wordt door M3-receptoren op structurele cellen van de longen, en niet door M3-receptoren op ontstekingscellen. Acetylcholine wordt niet alleen afgegeven door zenuwcellen, maar kan ook geproduceerd worden door andere cellen. Kistemaker toont aan dat dit zogenaamde non-neuronaal acetylcholine betrokken is bij de toename in slijmbekercellen in het epitheel en dus een rol speelt bij overmatige slijmproductie. Bij patiënten met COPD lijkt acetylcholine ook een ontstekingsbevorderende rol te spelen, want blokkade van acetylcholine-afgifte door verbreking van de zenuwbaan in de luchtwegen zorgt voor een afname in luchtwegontsteking.

Loes Kistemaker deed haar promotieonderzoek aan de Rijksuniversiteit Groningen, bij de afdeling Moleculaire Farmacologie van het Groningen Institute of Pharmacy. Het werd gefinancierd door het Longfonds. Het onderzoek valt binnen het langlopende onderzoeksproject van Reinoud Gosens en Herman Meurs naar de rol van muscarine-receptoren in luchtwegziekten.

Proefschrift: http://irs.ub.rug.nl/ppn/390775347