Kleine aanpassing, groot effect!

Iedere levende cel is een schone chemische fabriek. Natuurlijke enzymen maken een keur aan verbindingen zonder hoog energieverbruik of gevaarlijke oplosmiddelen. Maar voor lang niet iedere chemische reactie bestaat een geschikt enzym. RUG-onderzoekers onder leiding van Gerrit Jan Poelarends (van de afdeling Farmaceutische Biologie) slaagden erin om een enzym via een kleine aanpassing veelzijdiger te maken. Het kan goedkopere en schonere (grond)stoffen voor onderzoek en industrie opleveren.

Varianten

De Groningse onderzoekers richtten hun blik op een enzym met de naam methylaspartaat ammonia lyase (MAL). Dit enzym, afkomstig van een bacterie, kan het aminozuur 3-methylaspartaat maken. “Maar het is heel specifiek”, legt Poelarends uit. Het enzym plakt ammonium aan een verbinding die methylfumaraat heet, zodat 3-methylaspartaat ontstaat. Andere substraten (grondstoffen) kan het enzym niet verwerken.
“We zouden liever verschillende verbindingen willen maken met dit enzym, bijvoorbeeld door complexere groepen dan ammonium te koppelen aan methylfumaraat. Of door ammonium aan varianten van methylfumaraat te koppelen.” Om dat te bereiken is het nodig het enzym aan te passen.

Actief Centrum

Zo’n enzym is een lang eiwit dat op een speciale manier opgevouwen zit. Daardoor ontstaat een soort holletje, het actieve centrum, waar methylfumaraat en ammonium samen precies in passen. Maar andere verbindingen passen er niet in. Om een veelzijdiger enzym te maken, zou je dus het actieve centrum moeten aanpassen.

Dat gebeurt meestal door willekeurig mutanten te maken van het bacterie-gen dat dit enzym maakt”, legt Poelarends uit. Je hoopt dan dat een van de velen mutanten toevallig de juiste aanpassing in het actieve centrum heeft. Poelarends pakte het, samen met collega’s uit de scheikunde, anders aan. Zij bestudeerden eerst de 3D-structuur van het MAL-enzym. Op die manier konden zij precies zien hoe het actieve centrum eruit zag en waar ze het gericht konden aanpassen om het enzym veelzijdiger te maken.

Resultaat

We hebben op twee manieren meer ruimte gemaakt in het actieve centrum”, vat Poelarends het samen. “Het resultaat is dat het enzym zo’n twintig nieuwe substraten kan verwerken.” Dat is bijzonder, want meestal kan een aangepast enzym hooguit een of twee nieuwe substraten aan.

Het nieuwe enzym kan onder meer varianten van het aminozuur aspartaat maken. “En die zijn misschien bruikbaar als bouwstenen voor voedingssupplementen of medicijnen.” Maar het enzym produceert nu ook stoffen die in wetenschappelijk onderzoek worden gebruikt. “Het gaat om verbindingen die een effect hebben op zenuwcellen.” Die worden nu nog via chemische synthese gemaakt, waarbij veel milieu-onvriendelijke hulpstoffen nodig zijn. Bovendien kost het honderden euro’s per milligram. Het nieuwe enzym kan de stoffen schoner en goedkoper maken.

De aanpak die Poelarends met zijn team heeft gevolgd was uniek en heeft een indrukwekkend resultaat opgeleverd. Reden waarom hij het onderzoek op 29 april in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature Chemistry kon publiceren. Maar het werk is nog niet af: “We moeten nu de activiteit en stabiliteit van deze enzymen vergroten, zodat ze ook industrieel toegepast zouden kunnen worden.”

Weblinks
» Meer over het onderzoek van Gerrit Jan Poelarends
» Het artikel in Nature Chemistry
» Het onderzoek waarover de wetenschappers in Nature Chemistry berichten is gedurende meerdere jaren uitgevoerd door een samenwerkingsverband van groepen van het Groningen Research Institute of Pharmacy, het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute, het Center for Systems Chemistry en DSM Pharmaceutical Products. Onderzoeksfinanciering werd verkregen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO-CW en NWO-ACTS).