Astmamedicijn brengt 'verloren' herinneringen terug bij muizen

Studenten willen nog wel eens een nacht doorleren voor een tentamen. Maar onderzoek toont aan dat slaaptekort slecht is voor het geheugen. Nu heeft RUG neurowetenschapper Robbert Havekes ontdekt dat de lesstof die je tijdens slaaponthouding bestudeert niet verdwijnt, maar gewoon moeilijk op te roepen is. Samen met zijn team heeft hij een manier ontwikkeld om deze ‘verborgen kennis’ weer toegankelijk te maken bij muizen. Dat lukt enkele dagen na de slapeloze studienacht met behulp van optogenetische technieken, maar ook met het voor mensen goedgekeurde astmamedicijn roflumilast. Deze bevindingen zijn op 27 december gepubliceerd in het tijdschrift Current Biology.

Havekes, associate professor Neurowetenschappen van geheugen en slaap aan de RUG onderzoekt met zijn team al langer hoe slaaptekort het geheugen beïnvloedt. ‘Eerder hebben we ons gericht op manieren om het geheugen te ondersteunen tijdens slaaptekort’, vertelt hij. Maar met zijn recente onderzoek wilde hij uitzoeken of geheugenverlies door slaaptekort het gevolg is van een verlies van informatie, of dat de informatie niet goed toegankelijk is. ‘Slaaptekort ondermijnt de werking van het geheugen, maar iedere student weet dat een antwoord waar je in de tentamenzaal niet op kunt komen soms een paar uur later ineens naar boven borrelt. In dat geval is de informatie wel opgeslagen in het brein, maar moeilijk op te roepen.’

Om dit probleem aan te pakken gebruikten Havekes en zijn team optogenetica. Met behulp van genetische technieken zorgden zij ervoor dat een lichtgevoelig eiwit (channelrhodopsine) selectief wordt aangemaakt in zenuwcellen die actief zijn tijdens het leren. Dit maakt het mogelijk om de specifieke ervaring opgeslagen in deze neuronen weer op te roepen door ze met laserlicht te beschijnen. ‘In ons onderzoek naar slaaptekort hebben we dit toegepast in de hippocampus, een gebied in de hersenen dat ruimtelijke informatie en feitenkennis opslaat’, vertelt Havekes.

Eerst kregen genetisch aangepaste muizen een ruimtelijke leertaak, waarbij ze de locatie van verschillende objecten moesten onthouden. De neuronen van de hippocampus zijn zeer belangrijk voor dit proces. De muizen moesten de taak enkele dagen later opnieuw doen, maar nu waren enkele objecten verplaatst. Muizen die voor de eerste sessie enkele uren wakker waren gehouden hadden bij de tweede sessie niet door dat er objecten verplaatst waren, wat suggereert dat ze zich de oorspronkelijke posities daarvan niet konden herinneren. ‘Maar wanneer we voor de tweede sessie de neuronen van de hippocampus waarin deze informatie was opgeslagen activeerden met licht, bleek de herinnering wel aanwezig te zijn’, zegt Havekes. ‘Dit laat zien dat de informatie tijdens slaaptekort wel degelijk is opgeslagen, maar zonder de stimulatie niet was terug te halen.’

De moleculaire signalen die ontstaan tijdens de activatie van de herinneringen bleken ook te worden gestimuleerd door roflumilast, een medicijn dat patiënten met astma en COPD gebruiken. Havekes: ‘Wanneer we de muizen die getraind waren tijdens slaaptekort net voor de tweede test een dosis roflumilast gaven, konden ze zich de oorspronkelijke positie van de objecten wel herinneren, net als bij de directe stimulatie van de neuronen met licht.’ Aangezien roflumilast al bij mensen gebruikt mag worden, en bovendien vanuit de bloedsomloop in de hersenen kan doordringen, opent dit de weg naar proeven om ‘verloren’ herinneringen in mensen weer toegankelijk te maken.

De ontdekking dat er meer informatie in het brein aanwezig is dan gedacht en dat deze ‘verborgen’ herinneringen toegankelijk zijn te maken – in ieder geval in muizen – suggereert allerlei fascinerende mogelijkheden. ‘Het is misschien haalbaar om de toegankelijkheid van herinneringen te stimuleren in mensen met ouderdom gerelateerde geheugenproblemen, of een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer’, zegt Havekes. ‘En misschien kunnen we specifieke herinneringen reactiveren om ze vervolgens permanent toegankelijk te maken, iets wat in muizen al gelukt is.’ Wanneer bij mensen neuronen worden gestimuleerd met roflumilast terwijl ze een herinnering opnieuw herleven, of de lesstof voor een toets nog eens doornemen, zou deze informatie sterker worden opgeslagen in de hersenen. ‘Op dit moment is dit allemaal nog speculatie, de tijd zal uitwijzen of het echt kan.’

Havekes is momenteel niet zelf betrokken bij dit soort onderzoek bij mensen. ‘Mijn belangstelling ligt vooral in het ontrafelen van de moleculaire mechanismen achter al deze processen’, legt hij uit. ‘Wat maakt een herinnering toegankelijk of juist ontoegankelijk? En hoe herstelt roflumilast deze ‘verborgen’ herinneringen? En zoals het altijd gaat in de wetenschap zullen de antwoorden op die vragen weer nieuwe vragen opleveren.’

Referentie: Youri G. Bolsius, Pim R.A. Heckman, Camilla Paraciani, Sophia Wilhelm, Frank Raven, Elroy L. Meijer, Martien J.H. Kas, Steve Ramirez, Peter Meerlo and Robbert Havekes: Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology, online 27 december 2022