Regulation of antibiotic production in Streptomyces coelicolor. A bacterial hormone receptor variant and the awakening of a cryptic antibiotic biosynthesis gene cluster

Promotie: dhr. M. Gottelt, 14,45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Regulation of antibiotic production in Streptomyces coelicolor. A bacterial hormone receptor variant and the awakening of a cryptic antibiotic biosynthesis gene cluster

Promotor(s): prof.dr. L. Dijkhuizen

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Ontdekking methode om bacteriën nieuwe antibiotica te laten produceren

Marco Gottelt is erin geslaagd een bacterieel hormoonsysteem op zo’n manier te manipuleren dat bepaalde slapende genen ontwaakten en de bacterie een nieuw antibioticum ging maken. Deze techniek biedt wellicht mogelijkheden bij de zoektocht naar nieuwe antibiotica.

In de afgelopen jaren is gebleken dat steeds meer ziekteverwekkende bacteriën resistent worden tegen bestaande antibiotica, terwijl het aantal werkelijk nieuwe antibiotica juist aan het dalen is. Het zoeken naar nieuwe antibiotica is dan ook weer in het middelpunt van de wetenschappelijke belangstelling komen te staan.

Meer dan driekwart van de klinisch gebruikte antibiotica zijn natuurlijke producten die oorspronkelijk veelal afkomstig zijn van schimmels en bepaalde bodembacteriën (streptomyceten). In streptomyceten wordt de synthese van antibiotica aan of uit gezet afhankelijk van de groeiomstandigheden. Antibioticaproductie in Streptomyces coelicolor wordt gecontroleerd door zogeheten bacteriële hormonen. Via deze signaalmoleculen communiceren de miljoenen cellen van een S. coelicolor kolonie met elkaar waardoor de antibioticaproductie in al deze cellen tegelijk op gang komt, wellicht om snel een effectieve antibioticadosis te maken in de concurrentie met andere bacterien in de bodemomgeving.

Met behulp van moleculair-biologische technieken is Gottelt erin geslaagd om dit reguleringsysteem uit te zetten. Dit resulteerde prompt in de synthese van een nieuw antibioticum: door het verwijderen van een enkel regulatoreiwit (ScbR2), werden een nooit eerder waargenomen geel pigment (yCPK) en een onbekend antibioticum (abCPK) nieuw gevormd. Dit nieuwe antibioticum bleek werkzaam te zijn tegen een breed scala aan potentieel schadelijke bacteriën. Verwijdering van de regulator ScbR2 resulteerde in activatie van een groep van genen, de cpk gencluster. Dit gen cluster bleek nodig te zijn voor de synthese van zowel yCPK als abCPK. Na optimalisatie van de groeiomstandigheden produceerde de S. coelicolor mutant aanzienlijke hoeveelheden van het abCPK antibioticum molecuul, bruikbaar voor verder onderzoek.

In tal van andere antibioticaproducerende bacterien zijn vergelijkbare regulatiesystemen en inactieve antibiotica genclusters aanwezig. Het werk van Gottelt toont aan dat door het uitschakelen van zo’n regulatiesysteem deze slapende genen actief worden. Een vergelijkbare aanpak is mogelijk in andere bacteriën en zal potentieel dus kunnen resulteren in de ontdekking van veel meer nieuwe antibiotica om resistente ziekteverwekkers te bestrijden.

Marco Gottelt (Duitsland, 1978) studeerde biologie aan de universiteit van Tübingen. Zijn promotieonderzoek deed hij bij Microbiële fysiologie van het Groningen Graduate School of Science (GGSS). Het werd gefinancierd door de Europese Unie.