Genetic engineering of Penicillium chrysogenum for the reactivation of  biosynthetic pathways with potential pharmaceutical value

Klassieke schimmel maakt ook anti-hiv middel

Sinds de ontdekking van penicilline door Alexander Fleming wordt de schimmel Penicillium chrysogenum op grote schaal gebruikt voor de industriële productie van β-lactam antibiotica. Van origine kan deze schimmel ook andere biologisch actieve componenten produceren. Maar de klassieke stamverbetering die heeft gezorgd voor de enorme toename van β-lactam productie heeft tegelijkertijd gezorgd voor een sterkte afname van de productie van andere bioactieve componenten.

Veel van de biosynthetische routes leidend tot de productie van verbinding die als verontreiniging van de β-lactam antibiotica zijn door mutaties stilgelegd, zoals ook de productie van sorbicillinoiden die een anti-HIV activiteit blijken te hebben. Om de productie van sorbicillinoiden te herstellen heeft Fernando Guzmán Chávez een cruciale puntmutatie in de sorbicillinoid biosynthetische genencluster ongedaan gemaakt via homologe recombinatie. Dit heeft ertoe geleid dat de productie van grote hoeveelheden sorbicillinoids door P. chrysogenum is hersteld.

Met behulp van deze stam heeft Guzmán Chávez  het mechanisme van sorbicillinoiden biosynthese opgehelderd. Hij ontdekte dat twee transcriptie regulatoren de biosynthese controleren via een auto-inductie mechanisme, waarbij de sorbicillinoiden de expressie van genen in de eigen biosynthese route stimuleren. Alles tezamen heeft dit onderzoek geresulteerd in een nieuwe industriële P. chrysogenum stam die grote hoeveelheden sorbicillinoiden kan produceren. Deze stam kan nu worden gebruikt voor de productie van geavanceerde sorbicillinoide derivaten met farmaceutische toepassingen.

Fernando Guzmán Chávez verrichtte zijn promotieonderzoek bij de afdeling Moleculaire Microbiologie van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute, met financiering van CONACyT (Mexico), RUG, GBB en NWO.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/ccb50892-20bb-4cf3-8f47-35a97ca2101e