Immune-metabolic dialogues: how branched-chain amino acids and extracellular vesicles shape chronic liver disease
Immuun-metabole dialogen: hoe vertakte aminozuren en extracellulaire blaasjes chronische leverziekte beïnvloeden
Chronische leverziekte (CLD), die wereldwijd 1,5 miljard mensen treft, omvat virale, metabole, alcoholgerelateerde en auto-immuun aandoeningen. Deze thesis van Lizbeth Martinez Aguilar onderzoekt twee onderbestudeerde aspecten van CLD: de contextafhankelijke rol van vertakte-keten aminozuren (BCAA’s) en het potentieel van extracellulaire vesikels (EV’s) als biomarkers voor hepatische decompensatie.
BCAA’s (leucine, isoleucine en valine) vertonen tegengestelde patronen tussen verschillende levergerelateerde celtypen. Ze verbinden de metabole wisselwerking tussen spier en lever en kunnen de voedingstoestand bij cirrose verbeteren. In hepatocyten beschermt leucine tegen lipotoxische stress via mTOR-onafhankelijke mitochondriale remodeling, maar alleen wanneer de BCKDH-afbraakcapaciteit voldoende is. In hepatische stellaatcellen laten BCAA’s en hun metabolieten antifibrotische effecten zien, met soort- en ziektefase-specifieke verschillen. BCAA’s fungeren ook als regulatoren van residente levermacrofagen: wanneer de afbraak intact is, ondersteunen ze anti-inflammatoire en antioxidante programma’s, terwijl verminderde catabole capaciteit juist leidt tot pro-inflammatoire activatie. Samengevat zijn BCAA’s niet universeel gunstig of schadelijk; hun effecten hangen nauw samen met de cellulaire afbraakcapaciteit, de lipidenomgeving, de ziektefase, het weefseltype en het organisme.
Hoofdstukken 7–9 richten zich op EV’s als diagnostische tools. EV’s spelen een rol in de pathogenese van leverziekte en dragen moleculaire signaturen die ontsteking, fibrose en metabole disfunctie weerspiegelen. Na optimalisatie van bloedgebaseerde EV-isolatie werden via proteomische analyse sleutel-eiwitten (HP, CNDP1 en CFHR4) geïdentificeerd die gedecompenseerde cirrose accuraat onderscheiden en normaliseren na transplantatie, wat hun klinische potentieel onderstreept.
Al met al toont deze thesis aan dat BCAA-effecten sterk contextafhankelijk zijn en dat EV-proteomics een krachtig platform biedt voor het detecteren en begrijpen van hepatische decompensatie, wat precisiegeneeskunde binnen CLD bevordert.