PCSK9 and syndecan-1 in renal disease-related dyslipidemia
PCSK9 en syndecan-1 bij nierziekte-gerelateerde dyslipidemie
De lever is het primaire orgaan voor de klaring van triglyceridenrijke lipoproteïnen (TRL) via LDL-receptor (LDLR), LDLR-gerelateerd eiwit-1 (LRP1) en syndecan-1. Verhoogde plasma TRL-spiegels als gevolg van afwijkingen in de klaring door de lever is een belangrijke oorzaak van dyslipidemie, hart- en vaatziekten en mortaliteit bij chronische nierziekte (CKD). Hoewel er aanzienlijke inspanningen zijn geleverd om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan dyslipidemie bij CKD te begrijpen en om nieuwe therapieën te ontwikkelen, blijft dyslipidemie gerelateerd aan CKD nog steeds een enorme uitdaging.
Onlangs is beschreven dat heparan sulfaat proteoglycanen (HSPG) de afbraak van LDLR door proproteïne convertase subtilisine kexin type-9 (PCSK9) faciliteert. In haar proefschrift heeft Shrestha de effecten onderzocht van CKD op primaire hepatische lipoproteïnereceptoren (LDLR, LRP1 en syndecan-1). Ook onderzocht ze de interactie van PCSK9 en hepatische HSPG's in relatie tot plasmalipiden en daarnaast lipidenverlagende therapieën in relatie tot plasma PCSK9 en syndecan-1 en klinische resultaten.
De studies die in dit proefschrift worden beschreven, bieden nieuwe inzichten in de mechanismen die ten grondslag liggen aan dyslipidemie bij nieraandoeningen en gepaard gaan met verhoogde HSPG-interactie met PCSK9 in de lever, leidend tot een verlaagde klaring van TRL. Op dit moment, nu de huidige cholesterolverlagende strategieën om dyslipidemie bij CKD te behandelen nog steeds onvoldoende zijn, suggereren studies in dit proefschrift dat PCSK9-remming gunstig kan zijn bij het verbeteren van de lipideniveaus bij CKD. Verder opent deze studie een nieuwe onderzoeksstrategie voor toekomstige ontwikkeling van kosteneffectieve glycomimetica als PCSK9-remmers.
CV Pragyi Shrestha
Pragyi Shrestha (1990) studeerde Farmacie (BSc) aan de Universiteit van Kathmandu, Nepal. In het laatste jaar van haar bachelor werkte zij aan een onderzoeksproject naar zelfemulgerende medicijnafgiftesystemen voor indomethacine, waarvoor zij en haar team de prijs voor het beste project ontvingen. In 2012 studeerde zij cum laude af. In 2014 ontving Shrestha een beurs van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en trad zij toe tot de topmasteropleiding Medical and Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na haar afstuderen in 2016 ontving zij een PhD fellowship en zette zij haar onderzoek voort in het laboratorium van prof.dr. van den Born. Momenteel is zij werkzaam als postdoc op de afdeling Chirurgie van het UMCG. Binnenkort start zij in haar nieuwe functie bij Janssen Phamaceuticals in Leiden als scientist. De titel van haar proefschrift luidt: PCSK9 and syndecan-1 in renal disease-related dyslipidemia.