Inflammatory fibroblasts and epithelial-mesenchymal plasticity in inflammatory bowel disease
Ontstekingsbevorderende fibroblasten en epitheliaal-mesenchymale plasticiteit bij inflammatoire darmziekten
Intestinale fibrose is een ernstige complicatie van inflammatoire darmziekten (IBD). Deze ontstaat wanneer langdurige ontsteking leidt tot overmatige vorming van littekenweefsel in de darmwand. Na verloop van tijd kan dit leiden tot vernauwing van de darm, obstructie en uiteindelijk tot de noodzaak van een chirurgische ingreep.
In dit proefschrift van Li Wang werd onderzocht hoe intestinale fibrose ontstaat en in hoeverre bestaande of potentiële behandelingen dit proces kunnen beïnvloeden. De studies laten zien dat niet elk inflammatoir signaal dat intestinale fibroblasten activeert voldoende is om fibrose te veroorzaken. TGF-β-signalering blijft een centrale drijvende kracht achter de activatie van fibroblasten en fibrotische veranderingen.
In dit proefschrift werd ook onderzocht hoe verschillende geneesmiddelen het gedrag van fibroblasten beïnvloeden. Upadacitinib en pirfenidon bleken de expressie van IL13RA2 te verlagen, een receptor die geassocieerd is met ontstoken darmweefsel en geactiveerde fibroblasttoestanden. Daarnaast werd aangetoond dat inflammatoire en fibrotische signalen reversibele veranderingen in het epitheel van humane intestinale organoïden kunnen veroorzaken. Deze veranderingen konden worden voorkomen door TGF-β-gerelateerde signalering te blokkeren.
Samengevat laat dit proefschrift zien dat intestinale fibrose wordt aangedreven door meerdere, onderling samenhangende cellulaire processen en niet door één enkele signaalroute. De bevindingen suggereren ook dat een effectieve antifibrotische behandeling mogelijk zowel de activatie van fibroblasten als veranderingen in het darmepitheel moet aanpakken. Bestaande geneesmiddelen kunnen daarbij waardevolle aanknopingspunten bieden voor de ontwikkeling van nieuwe anti-inflammatoire en antifibrotische behandelstrategieën voor patiënten met IBD.