Deciphering PLN-R14del cardiomyopathy: from pathological mechanisms to therapeutic modulation
Het ontcijferen van PLN-R14del-cardiomyopathie: van pathologische mechanismen tot therapeutische modulatie
Cardiomyopathieën vormen een heterogene groep aandoeningen van de hartspier die kunnen leiden tot contractiele disfunctie, ritmestoornissen, hartfalen en plotselinge hartdood. Een klinisch belangrijke erfelijke vorm is phospholamban-(PLN-)gerelateerde cardiomyopathie, met name veroorzaakt door de pathogene PLN-R14del-variant. Deze variant komt relatief vaak voor in Nederland en wordt gekenmerkt door klinische variabiliteit, wat wijst op een complexe en nog onvolledig begrepen pathogenese.
Dit proefschrift van Liu Sun had tot doel de moleculaire en pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan PLN-R14del-cardiomyopathie te ontrafelen en potentiële therapeutische aangrijpingspunten te identificeren. Daartoe werden vijf onderzoekslijnen gevolgd: een overzicht van pathogene PLN-varianten, beoordeling van cardiale stress als ziektemodificerende factor, ontwikkeling van een induceerbaar muismodel, evaluatie van PLN-gerichte antisense-oligonucleotiden en in silico-modellering van verschillende PLN-complexen.
De bevindingen tonen aan dat PLN-gerelateerde cardiomyopathie geen uniforme ziekte-entiteit is, maar dat verschillende PLN-varianten ziekte kunnen veroorzaken via variantspecifieke mechanismen. Verhoogde cardiale stress in PLN-R14del-muizen leidde niet tot vroegere ontwikkeling van cardiomyopathie. In het induceerbare muismodel was de vorming van PLN-positieve clusters in het sarco/endoplasmatisch reticulum de vroegst detecteerbare afwijking, voorafgaand aan cardiale disfunctie. Proteoom- en transcriptoomanalyses wezen op vroege verstoring van proteostase en cellulaire kwaliteitscontrolemechanismen. Daarnaast leidde behandeling met antisense-oligonucleotiden tot dosisafhankelijke verbeteringen in hartfunctie, remodellering, overleving en vermindering van PLN-clusters. In silico-analyses ondersteunden deze bevindingen en lieten zien dat pentamere PLN-complexen bijzonder gevoelig zijn voor PLN-silencing.
Gezamenlijk ondersteunen deze bevindingen een herzien ziekteconcept waarin PLN-R14del-cardiomyopathie primair wordt beschouwd als een structurele verandering van het sarco/endoplasmatisch reticulum in een vroeg stadium van de ziekteontwikkeling, wat nieuwe perspectieven biedt voor detectie en mechanismegerichte therapie.