From vulnerability to resilience: molecular mechanisms of cancer therapy-induced cardiotoxicity
Van kwetsbaarheid naar veerkracht: moleculaire mechanismen van door kankertherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit
Kankertherapie redt steeds meer levens, maar sommige behandelingen kunnen het hart beschadigen, soms pas jaren later. Anthracyclines, een familie van veelgebruikte kankergeneesmiddelen waarvan doxorubicine het meest prominente middel is, kunnen bij sommige patiënten ernstige hartschade veroorzaken. Toch kunnen twee patiënten die een identieke behandeling ondergaan volledig verschillende uitkomsten hebben: de ene ontwikkelt hartfalen, terwijl de andere gezond blijft. Waarom?
Dit proefschrift van Itamar Braga Dias zoekt het antwoord. Met behulp van stamceltechnologie bouwden we levend, kloppend hartweefsel na in het laboratorium en stelden het bloot aan geneesmiddelconcentraties die overeenkomen met echte patiëntbehandeling. We ontdekten dat doxorubicine hartspiercellen in cellulaire senescentie drijft, een permanente stilstand waarbij cellen niet meer normaal functioneren maar ook niet afsterven, wat sterk lijkt op natuurlijke hartveroudering. Het wegnemen van deze senescente cellen pakte averechts uit en verslechterde de hartfunctie.
Een belangrijke ontdekking volgde uit het vergelijken van hartspiercellen van patiënten die hartfalen ontwikkelden met die van patiënten die veel hogere doses zonder problemen verdroegen. Kwetsbare patiënten bleken hogere niveaus van schade te dragen in het DNA van hun mitochondriën, de energiefabriekjes van de cel, vóór de behandeling begon. Deze genetische slijtage, in combinatie met zwakkere antioxidantverdedigingen, liet hun hart met onvoldoende reserve om de stress van chemotherapie op te vangen. Kwetsbaarheid hangt niet simpelweg af van de dosis; het is al in de cellen aanwezig vanaf het begin.
Tot slot bleek een nieuwer geneesmiddel, ribociclib, het hart op een volledig andere manier te beschadigen, wat aantoont dat hartbescherming tijdens kankertherapie op het individu moet worden afgestemd.