From target to modulator: integrative approaches to understanding and activating the gamma-glutamyl cycle in heart failure
Van doelwit tot modulator: integratieve benaderingen voor het begrijpen en activeren van de gamma-glutamylcyclus bij hartfalen
Hartfalen is een ziekte waarbij het hart niet meer genoeg bloed kan rondpompen voor het lichaam. Er bestaan al veel behandelingen, maar veel patiënten worden nog steeds ernstig ziek. Een mogelijke reden is dat hartfalen ook invloed heeft op wat er binnenin cellen gebeurt. Cellen kunnen een deel van hun natuurlijke bescherming tegen schade verliezen.
Dit proefschrift van Jose Esquivel Gaytan onderzoekt een van deze beschermende systemen: de gamma-glutamylcyclus. De belangrijkste uitkomst is dat we een manier vonden om de activiteit van OPLAH te verhogen, een eiwit in deze cyclus. Daarvoor moesten we dit eiwit eerst in het laboratorium maken, zuiveren en een test ontwikkelen om te meten of het werkte. Daarna werden verschillende stoffen getest. 5-AMP, een molecuul dat al in het lichaam aanwezig is, bleek OPLAH actiever te maken. Omdat 5-AMP moeilijk cellen binnengaat, ontwikkelden we ook kleine deeltjes die kunnen helpen om het de cel in te brengen.
Het proefschrift onderzoekt ook 5-oxoproline, een kleine stof uit dezelfde cyclus. Bij patiënten met hartfalen waren hogere waarden van 5-oxoproline in het bloed verbonden met slechtere uitkomsten en met signalen waarbij zowel het hart als de nieren betrokken zijn. Een van deze signalen was TGF-alpha. Daarnaast laat het proefschrift zien dat glutathion, een belangrijke beschermende stof van het lichaam, vaak lager is bij hartfalen.
Tot slot kijkt het proefschrift naar de vraag of hartfalen alleen begrepen moet worden op basis van hoe goed het hart pompt. Door veel moleculen tegelijk te meten, kunnen we verborgen verschillen zien tussen patiënten die in de kliniek op elkaar lijken.