Genomic instability and the tumor microenvironment in breast cancer
Genomische instabiliteit en het tumormicro-omgeving bij borstkanker
De effectiviteit van immunotherapie bij borstkanker wordt grotendeels bepaald door de toestand van de tumor-immuun micro-omgeving (TIME). Dit proefschrift van Shibo Yu onderzoekt drie belangrijke bepalende factoren: de cGAS-STING-signaalroute geactiveerd door genomische instabiliteit, een histopathologisch kenmerk, bekend als ‘mature tertiaire lymfoïde structuren’ (TLS), en de tumor micro-omgeving (TME) verschillen bij patiënten met uitgezaaide borstkanker.
De bevindingen onthullen dat de cGAS-STING-signaalroute sterk activatief is in triple-negatieve borstkanker, waar de activering ervan positief geassocieerd is met Cycline E1-gedreven genoom instabiliteit. Deze signaalroute is ook gecorreleerd ook met verhoogde immuun cel infiltratie en verbeterde respons op immuuntherapie. Mechanistisch werd aangetoond dat overexpressie van Cycline E1 micronucleivorming en activering van innate immuun signalering induceert. Bovendien werd de aanwezigheid van volgroeide TLS geïdentificeerd als een onafhankelijke prognostische factor voor verbeterde overlevingskans en een robuuste voorspeller van een gunstige immunotherapierespons. Uiteindelijk toonde de spatiele transcriptoom analyse verschillen aan in het TIME tussen gepaarde primaire tumoren en verre metastasen bij borstkankerpatiënten, terwijl het epitheliale tumorcelcompartiment consistent bleef.
Concluderend onderzoekt dit werk de klinische relevantie van de cGAS-STING-signaalroute en de associatie met Cycline E1, terwijl het eveneens de klinische significantie van volgroeide TLS opheldert en het TME-verschil bij patiënten met uitgezaaide borstkanker. Deze bevindingen vormen een solide basis voor het sturen van toekomstige behandelstrategieën voor borstkanker.