Promotie X. (Xinyu) Zhou

Strategies and mechanisms for enhancing receptor-specific TRAIL-induced apoptosis

Effect artemisinine-achtige middelen in combinatie met anti-kankermedicijnen

Het proefschrift van Xinyu Zhou biedt nieuwe strategieën om receptorspecifieke TRAIL-geïnduceerde apoptose voor de behandeling van kanker te verbeteren.

Zhou: ‘Tumor necrose factor (TNF)-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) is een veelbelovende kandidaat voor de behandeling van kanker vanwege zijn tumorspecificiteit. TRAIL bindt aan de “death receptor” (DR) DR4 of DR5 om apoptotische signaaltransductie te initiëren. In dit proefschrift introduceerden we eerst eiwittechnologiestrategieën van TNF liganden om specifieke receptoren te targeten en beoordeelden we de veranderingen in de biologische activiteit van enkele belangrijke liganden. In het experimentele deel bestudeerden we de combinatiebehandelingen met DR4- specifieke en DR5-specifieke TRAIL-varianten om resistentie te overwinnen.

Artemisinine is een goedgekeurd geneesmiddel tegen malaria dat wordt geëxtraheerd uit  Artemisia annua, dat ook al tientallen jaren wordt bestudeerd als anti-kanker medicijn. We toonden aan dat artemisinine-achtige geneesmiddelen DR5-specifieke TRAIL geïnduceerde apoptose stimuleren door wildtype P53 in darmkankercellen te reguleren. Vervolgens onderzochten we de mogelijkheid om deze combinatiebehandeling uit te voeren in P53-gemuteerde triple-negatieve borstkankercellen (TNBC). De effectiviteit van dihydroartemisinine (DHA) werd verbeterd door adducten te vormen met transferrine (TF). Deze DHA-TF-adducten induceren apoptose en ferroptose in TNBC-cellen. Ondertussen verbeteren ze TRAIL-geïnduceerde apoptose voornamelijk door DR5-upregulatie op een P53-onafhankelijke en ROS-afhankelijke manier. Op basis van onze bevindingen en literatuuronderzoek hebben we de effecten van artemisinine-achtige geneesmiddel op gereguleerde celdoodroutes, de combinatie strategieën met biologische geneesmiddelen, en de nanodragers voor artimisinine-afgifte samengevat. Ten slotte werden het expressiepatroon van DR4 en DR5 en de invloed van ioniserende straling op receptor-specifieke TRAIL in 2D en 3D spheroiden onderzocht.’

Promotores Prof.dr. W.J. Quax