Promotie F. (Fengzhi) Suo
TNF superfamily ligands engineering for overcoming barriers: from receptor selectivity to therapeutic delivery
De tumornecrosefactor(TNF)-superfamilie reguleert essentiële biologische processen, waaronder apoptose, activering van het immuunsysteem, ontsteking en bot-homeostase. Veel liganden van de TNF-superfamilie interageren met meerdere receptoren. Hun therapeutische toepassing wordt vaak beperkt door receptorpromiscuïteit, interferentie van lokreceptoren, modelafhankelijke werkzaamheid en een korte halfwaardetijd. In dit proefschrift wordt onderzocht hoe ligandengineering, de selectie van translationele modellen en optimale afgiftestrategieën de therapeutische toepasbaarheid van liganden uit de TNF-superfamilie kunnen verbeteren.
Ten eerste wordt engineering van receptorspecificiteit behandeld als een algemene strategie om multi-receptor TNF-liganden te sturen naar therapeutisch relevante signaalroutes, terwijl ongewenste receptoractivering wordt teruggedrongen. Ten tweede is er geen opgehelderde kristalstructuur van TRAIL–OPG beschikbaar. Daarom is in dit proefschrift een voorspellend structureel model geconstrueerd voor het rationeel ontwerpen van TRAIL-varianten. Deze varianten behouden het vermogen tot apoptose-inductie, terwijl de affiniteit voor het oplosbare lokreceptor OPG afneemt, zoals getest in borstkankercelmodellen. Ten derde wordt onderzocht hoe de complexiteit van het model de receptorspecifieke therapeutische respons beïnvloedt. Met driedimensionale tumorspheroïden werd aangetoond dat ioniserende straling DR5-gemedieerde, TRAIL-geïnduceerde celdood versterkt, maar niet DR4-gemedieerde celdood. Dit onderstreept het belang van fysiologisch relevante modellen voor de evaluatie van combinatietherapieën. Tenslotte werd een replicatie-deficiënt adenovirus gebruikt voor intratracheale afgifte van gemodificeerd OPG-resistent RANKL-Q236D bij muizen met silica-geïnduceerde longfibrose. Virale expressie zorgt voor aanhoudende lokale secretie van RANKL, remt de pro-fibrotische TGF-β/Smad2/3-signaalroute en vermindert collageenafzetting. De behandeling bleek de voortgang van fibrose in de muizenlongen te remmen.
Samen tonen deze onderzoeken aan dat therapeutica op basis van liganden uit de TNF-superfamilie geïntegreerde optimalisatie vereisen op het gebied van receptorspecificiteit, validatie in de micro-omgeving en weefselgerichte, aanhoudende afgifte.
Supervisors:prof. dr. W.J. (Wim) Quax, prof. dr. H.J. Haisma