TB-bacterie haalt vitamine binnen via een sluis

Kort & bondig

Wetenschappers van de RUG hebben ontdekt dat de bacterie die tuberculose veroorzaakt een merkwaardig eiwit gebruikt om vitamine B12 op te nemen. Transporteiwitten die stoffen van buiten de cel opnemen zijn normaal gesproken erg selectief. Maar dit transporteiwit kan behalve vitamine B12 ook heel andere moleculen opnemen, waaronder het antibioticum bleomycine. Dit mysterie is opgelost door de structuur van het eiwit op te helderen met een speciale elektronenmicroscoop. Daaruit bleek dat het eiwit een grote, met water gevulde holte heeft die als een soort sluis dwars door de celmembraan heen steekt. Daarmee kan water met allerlei stoffen erin de cel binnenkomen. Het is de eerste keer dat een dergelijk niet-selectief transport is gezien in bacteriën. De onderzoekers vermoeden dat het systeem ook aanwezig is in andere bacteriesoorten en mogelijk in menselijke cellen.

Een transporteiwit waarmee de ziekteverwekkende bacterie Mycobacterium tuberculosis vitamine B12 opneemt blijkt er verrassend uit te zien. Het bevat een grote met water gevulde holte, waarin water minnende stoffen door de celmembraan worden gebracht. Deze ontdekking, die nieuwe inzichten geeft in de fysiologie van bacteriën, is gemaakt door de structuur van het transporteiwit te bepalen met cryo-elektronenmicroscopie. De resultaten zijn op 26 maart gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

De bacterie die tuberculose veroorzaakt bezit alle genen die nodig zijn om vitamine B12 te produceren, maar moet deze vitamine om onbekende redenen opnemen om met succes te kunnen delen. Daarvoor gebruikt de bacterie een eiwit dat hoort bij de familie van ATP-bindende cassette (ABC) transporters. En wat verder nog bijzonder is, dit eiwit voor vitamine B12 transport lijkt ook een rol te spelen bij de opname van antibacteriële middelen zoals bleomycine. ‘Het is erg ongebruikelijk om een enkele transporter te hebben voor twee heel verschillende moleculen’, vertelt RUG-hoogleraar biochemie Dirk Slotboom.

Holte

Slotboom en zijn team zijn, samen met hun RUG-collega Albert Guskov, aan het werk gegaan om de structuur van dit rare transporteiwit op te helderen. ‘Dat heeft lang geduurd, maar uiteindelijk is het gelukt met behulp van cryo-elektronenmicroscopie.’ Dit is gedaan in de VS, bij het SLAC National Accelerator Laboratory. De structuur liet een grote verrassing zien: een met water gevulde holte die dwars door de celmembraan heen loopt, en maar liefst 7700 kubieke Ångström groot is. ‘Dat is groot genoeg voor zeven vitamine B12 moleculen.’

De holte lijkt simpelweg water te transporteren met alles wat erin ronddobbert. ‘Je kunt het vergelijken met een sluis’, zegt Slotboom. ‘Je laat er water in lopen en daarmee allerlei objecten.’ Dit verklaart waarom het transportsysteem zowel een antibioticum als vitamine B12 kan vervoeren. Aangezien het niet selectief is, zal het systeem ook niet heel efficiënt zijn. Dat is niet zo belangrijk voor vitamine B12, aangezien Mycobacterium tuberculosis maar een paar moleculen nodig heeft voor een succesvolle delingscyclus die bovendien 24 uur duurt.

Antibiotica

Dit niet-selectieve transportsysteem is totaal verschillend van alle bekende systemen. ‘Daarmee verandert het onze kijk op hoe de fysiologie van bacteriën werkt. Er zijn sterke aanwijzingen dat andere bacteriesoorten een vergelijkbaar systeem hebben, waarmee ze willekeurige moleculen kunnen oppikken uit hun omgeving.’ Het biedt ook een andere kijk op de behandeling van tuberculose: ‘Als we er in slagen dit transportsysteem harder te laten werken zou het ook meer antibiotica opnemen, waardoor de cellen sneller dood gaan. Maar dat is niet eenvoudig te verwezenlijken, omdat bacteriën ook heel effectief zijn in het buiten houden van antibiotica.’

De volgende stap in het onderzoek is uitzoeken hoe het transportsysteem precies werkt. ‘We denken dat de sluis aan de binnenzijde wordt geopend door het hydrolyseren van ATP. Maar we weten niet hoe de buitendeur opent, zodat er moleculen in kunnen gaan.’ Het transporteiwit is een dimeer, en de twee helften hiervan steken vermoedelijk uit aan de buitenzijde. Daar zou de sluis open kunnen gaan om een nieuwe lading binnen te laten. ‘Wellicht kunnen we een manier vinden om de sluisdeur losser te maken zodat er meer antibioticum naar binnen komt.

Menselijke cellen

Het is ook goed mogelijk dat een vergelijkbaar sluis-achtig transportsysteem aanwezig is bij mensen, denkt Slotboom. In onze darmen wordt vitamine B12 uit voedsel eerst gebonden aan een klein eiwit met de naam ‘intrinsieke factor’, waarna het opgenomen wordt door de darmcellen. ‘Daarin komt het terecht in zogeheten lysosomen, blaasjes vol enzymen, waardoor die ‘intrinsieke factor’ eraf wordt geknipt. Vervolgens komt vitamine B12 vanuit de lysosomen in de cel terecht. Ik vermoed dat dit gebeurt via een vergelijkbaar niet-specifiek transporteiwit.’

Referentie: S. Rempel, C. Gati, M. Nijland, C. Thangaratnarajah, A. Karyolaimos, J. W. de Gier, A. Guskov & D. J. Slotboom: A mycobacterial ABC transporter mediates the uptake of hydrophilic compounds. Nature, 26 maart 2020